Autoimmune hemolytic anemia (AIHA) is a term that encompasses a group of rare hematological diseases and syndromes characterized by the destruction of red blood cells due to the formation of autoantibodies to antigens on the surface of red blood cells. Depending on the optimal temperature, it is divided into thermal (t-AIHA), cold (x-AIHA), and drug-induced AIHA. Within each group, there are primary or idiopathic AIHA and secondary AIHA, which occurs in the context of other medical conditions. This pathology is caused by complex reactions involving B-cells and T-cells (type 1, 2, and 17 helper T-cells, and regulatory T-lymphocytes). The cytokines IL-17 and IL-21 secreted by these cells also play an important role. The aim of this study is to analyze the current understanding of the pathogenesis of AIHA. The research materials were obtained from the PubMed and E-library platforms. For conducting the study, we used analysis and synthesis of the scientific literature available to us as methods.
Keywords : anemia, hemolysis, interleukins, immune system, disease development.
Актуальность. Данная патология относится к редким, заболеваемость составляет 1–3 случая на 100 тыс. населения.
Введение
Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) — заболевание, характеризующееся наличием аутоантител против собственных эритроцитов (красных кровяных телец). Вследствие этого уменьшается количество циркулирующих эритроцитов в кровотоке, их продолжительность жизни сокращается до нескольких дней, вместо 100–120 дней. При разрушении эритроцитов их содержимое попадает в кровоток и окружающие ткани, что может вызывать специфические и неспецифические проявления. При данной патологии аутоантитела разрушают антигены собственных эритроцитов. Для диагностики могут применять прямой антиглобулиновый тест (ПАТ). В качестве лечения пациентам требуется переливание крови, для компенсации анемии, необходимо исключить наличие аллоантител, которые могут по-разному реагировать с перелитой кровью, так же применяются глюкокортикостероиды.
Материалы и методы исследования. В основе работы лежит анализ научной литературы по данной теме. Работа выполнялась на основе материалов из поисковых систем: «PubMed» и «E-library», «CyberLeninka».
Результаты исследования.
Гемолитическая анемия может быть как самостоятельным заболеванием крови, так и причиной других болезней. Например, она может стать причиной надпеченочной (гемолитической) желтухи, так как в механизме ее развития играет роль гемолиз эритроцитов под действием различных эндогенных и экзогенных факторов.
Анемия может приводить к следующим осложнениям:
1) Гемолитическая кома — для нее характерно снижение диуреза, угнетение сознания, выраженная желтуха.
2) Желчнокаменная болезнь — избыточный билирубин, образующийся при гемолизе эритроцитов, может в тяжелых случаях вызывать образование камней в желчном пузыре.
3) Сосудистые осложнения — некоторые виды могут вызывать инсульты, остеонекроз и поражение легких.
Гемолитическая анемия может быть как приобретенной, так и наследственной.
Приобретенные . При их диагностике необходимо исключить кровотечение, а также другие виды анемий, например, железодефицитную и вызванную дефицитом витамина В12. Исключаются врожденные анемии, обусловленные дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, до гемоглобинопатий, серповидноклеточной анемии, талассемии.
О гемолитической анемии можно судить по повышению определённых показателей в крови, например, лактатдегидрогеназы, ретикулоцитов и билирубина (косвенно) и снижению или отсутствию гаптоглобина.
Различают следующие формы анемии: тепловую-АИГА и холодовую-АИГА.
Антителами при т-АИГА являются IgG и разрушение наступает путем Fc-опосредованным фагоцитозом и антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичностью (АЗКЦТ). Разрушение происходит благодаря наличию на мембранах активных лимфоцитов рецепторов к Fc-IgG. АЗКЦТ реализуют иммунокомпетентные клетки (макрофаги, эозинофилы, N-киллеры). Т-АИГА гемолиз происходит в селезенке по пути фагоцитоза или АЗКЦТ.
В инициации и поддерживании иммунного ответа отводится важная роль CD4+ Т-хелперам. Выделяют 3 субпопуляции: Т-хелперы 1-го типа — являются стимуляторами иммунного ответа, Т-хелперы 2-го типа — это стимуляторы гуморального ответа, Т-хелперам 17-го типа отдают фундаментальную роль в развитии АИГА.
При проведении моделирования на мышах обнаружилось повышение Т-хелперов 17-го типа и IL-17 — коррелирует с активностью гемолиза при АИГА, повышая гуморальные адаптивные реакции.
Интерлейкин 17 (IL-17) — является продуктом выработки Т-хелперов 17-го типа, его физиологическая роль — защита от бактериальной и грибковой инфекции. Также IL-17 играет немало важную роль в развитии псориаза, системной красной волчанки. Сейчас проводятся научные исследования и эксперименты по внедрению ингибиторов IL-17, как метод лечения АИГА.
Известно, что контроль иммунной толерантности является функцией Т-регуляторных клеток, путем ингибирования Т-лимфоцитов фракции аутореактивных. Иногда развитие аутоиммунной анемии и других реакций связывают с недостаточностью Т-регуляторов. При изучении гена CTLA-4 (поверхностный АГ цитотоксических Т-лимфоцитов), было показано, что этот ген отвечает за кодировку белка, передающего ингибирующий сигнал Т-клетками (Т-регуляторам и другим) и участвующего в патогенезе аутоиммунных заболеваний.
У больных АИГА повышается уровень продукции лимфотоксина α. Лимфотоксин-α — известен, как фактор некроза опухоли, участвует в регуляции жизненного цикла клеток (пролиферация, дифференцировка и апоптоз) и занимает важное место в регуляции врожденного иммунитета.
Таким образом, ген CTLA-4, лимфотоксин-α и IL-17 являются фактором риска развития первичной и вторичной АИГА.
Холодовая АИГА. Возникает при моноклональной гаммапатии, когда популяция В-клеток вырабатывает аутореактивные антитела IgM.
При криоглобулинемии с агглютинацией аутоантител IgM, антитела нацелены на I-антиген, появляющийся на поверхности эритроцитов взрослого человека после преобразования с помощью 6-N-ацетилглюкозаминтранферазы. Структура иммуноглобулина способствует агглютинации эритроцитов. Научные исследования показали, что тяжесть заболевания определяется температурной амплитудой IgM, а не титром. Высокая амплитуда обеспечивает связывание антител даже при нормальной температуре тела.
Смешанная АИГА, заключается в наличии на эритроцитах пациента как IgG, так и C3d. Такая форма может происходить из-за холодового агглютинина IgМ, его активности при температуре до 37°C и вызывает активацию комплемента.
Аналогичные механизмы могут лежать в основе лекарственно-индуцированной иммунной гемолитической анемии, когда образование аутоантител происходит в результате гиперчувствительности или неиммунологической адсорбции белков. Такими препаратами является, например, фуросемид, антибиотики — цефалоспорины, нестероидные противовоспалительные препараты.
По результатам последних исследований в развитии АИГА отдают роль В-клеткам, в частности теории «запретного клона» — популяции клеток, которые избегают контроля и постоянно вырабатывают аутоантитела. Фолликулярные Т-хелперы участвуют в контроле дифференцировки В-клеток. Они стимулируют образование В-клеток памяти и длительно живущих плазмоцитов. На своей поверхности имеют CXCR5, он определяет их положение в фолликулах. Продуцируемый ими IL-21 стимулирует созревание и дифференцировку В-клеток и новых Т-хелперов.
Интерлейкин 21 (IL-21) — цитокин, оказывающий регуляторное влияние на клетки иммунной системы. Он способен модулировать гуморальный ответ за счет стимуляции дифференцировки В-клеток и ф-Т-хелперов, также отвечает за регуляцию N-киллеров и CD8+ лимфоцитов. Физиологические функции — контроль аллергических реакций, поддержание иммунного ответа, протектор при ишемии органов и тканей. Его роль в развитии АИГА еще тщательно изучается, но уже имеются данные о его роль в патогенезе.
Наследственные . На манифестацию АИГА влияют генетические варианты моделирования иммунной реакции. Важно отметить, что исследования системы лейкоцитарных антигенов человека (HLA) дали возможность сосредоточиться на полиморфизмах в локусах HLA, которые влияют на отбор и активацию аутореактивных Т-лимфоцитов. Аллели HLA-B8 и BW6 связаны с повышенным риском АИГА. Кроме того, у пациентов с АИГА чаще встречаются такие генетические варианты, как полиморфизм G в гене CTLA4 и конфигурация AG в гене лимфотоксина-α.
Выводы
При анализе научной литературы по теме было выяснено, что в основе патогенеза аутоиммунной гемолитической анемии лежит нарушение иммунологической толерантности, где ключевую роль играют Т- и В-лимфоциты. В развитии т-АИГА важнейшую роль играют 3 основных популяции лимфоцитов: Т-хелперы 1-го, 2-го и 17-го типа. Было выявлено, что повышение лимфотоксина-α присуще АИГА. В последние годы теория «запретного клона» нашла свое место в патогенезе АИГА, но работы по изучению данного механизма еще ведутся.
Продолжаются исследования в тактиках лечения данного заболевания, разрабатываются методы ингибирования интерлейкина-17, коррелирующего с активностью гемолиза при АИГА. Новые эксперименты на лабораторных животных позволяют более глубоко понимать патогенез и все процессы, лежащие в основе основных изменений в организме при развитии данной патологии.
Литература:
1. Beneath the surface in autoimmune hemolytic anemia: pathogenetic networks, therapeutic advancements and open questions. / A. Costa, O. Mulas, A.M Mereu [и др.].// Front Immunol. — 2025 Jul 31.
2. Васильченкова, П. И. Аутоиммунная гемолитическая анемия: современное состояние вопроса / П. И. Васильченкова, И. В. Гальцева, Е. А. Лукина. // ОГ. — 2023. — № 2.
3. Loriamini, M. Autoimmune Hemolytic Anemias: Classifications, Pathophysiology, Diagnoses and Management. / M. Loriamini, C. Cserti-Gazdewich, DR Branch. —// Int J Mol Sci. — 2024 Apr 12.
4. Аллерген-специфическая иммунотерапия: на пути достижения иммунной толерантности / К. С. Павлова, Д. О. Тимошенко, И. С. Гущин, О. М. Курбачева. // Иммунология. — 2024. — № 1.
5. Argüello, M. M. Autoimmune haemolytic anaemia. / M. M. Argüello, R. M. López, G. L. Castilla. // Med Clin (Barc). — 2023.
6. Autoimmune haemolytic anaemias. / M. Michel, E. Crickx, B. Fattizzo, W. Barcellini. // Nat Rev Dis Primers.. — 2024 Nov 1.
7. Autoimmune hemolytic anemia: current knowledge and perspectives. / SS Michalak, A. Olewicz-Gawlik, J. Rupa-Matysek [и др.]. // Immun Ageing. — 2020.
