В обзоре представлены данные литературы за последние два десятилетия, касающиеся вопросов изучения патогенеза и терапии приобретенной апластической анемии (АА). Дан анализ сравнительной эффективности таких патогенетических стандартных методов лечения тяжёлой АА, как иммуносупрессивная терапия (ИСТ) и трансплантация костного мозга (ТКМ). Сделано заключение, что преимущества ИСТ заключаются в лёгкости её выполнения и доступности для всех пациентов, а недостатки - она менее эффективна. В то же время ТКМ обладает высокой эффективностью, способствуя быстрой и длительной гематологической ремиссии, однако требует подходящего донора и значительных финансовых средств.
Ключевые слова: апластическая анемия, иммуносупрессивная терапия, трансплантация костного мозга.
The review highlights the data respect to pathogenesis and treatment aplastic anemia (AA), that have appeared in the literature in the past two decade. It presents the analysis the comparative effectiveness such standard pathogenetic methods treatment of severe AA as immunosuppressive therapy (1ST) and bone marrow transplantation (BMT). The conclusion was made, that 1ST can be readily administered to all patients but is not curative. At the same time BMT have high effectiveness producing rapid and long-lasting hematologic recovery, but requires a suitable donor and considerable financial resources.
Key words: aplastic anemia, immunosuppressive therapy, bone marrow transplantation.
Приобретенная апластическая анемия (АА) является редким (в среднем 2-5 случаев на 1 млн. населения в год) и одним из самых тяжёлых заболеваний системы крови. По данным двух эпидемиологических исследований, выполненных в Европе и Азии с использованием одинаковой методологии, частота этой болезни оказалась в 2-3 раза выше в Азии, чем в Европе (1). Вариабельность в частоте болезни может отражать различия в воздействии средовых факторов, включая такие как вирусы, лекарства, химикаты, наследственность, диагностические критерии и дизайн исследования.
Несмотря на определённые успехи в изучении этого заболевания ряд важнейших вопросов остаётся всё ещё открытым. К ним, прежде всего, относится отсутствие достаточно полных сведений о механизмах развития АА, что делает актуальным проблему поиска оптимальных методов лечения болезни. Смертность при тяжёлой АА высокая, однако за последние 25 лет в терапии АА достигнуты значительные успехи, в результате которых у большей части больных удалось добиться существенного улучшения показателей кроветворения, стойко сохраняющихся в течение многих лет. Эти достижения связаны, главным образом, с совершенствованиями технологий пересадки костного мозга (ТКМ) и проведения иммуносупрессивной терапии (ИСТ), которые, на сегодняшний день, являются наиболее оптимальными методами лечения пациентов с АА. Благодаря лечению посредством аллогенной ТКМ или ИСТ, прогноз при тяжёлой АА удалось значительно улучшить и в настоящее время более 75% пациентов, подвергнутых вышеуказанным видам терапии, имеют длительные сроки выживания. На исход АА могут влиять такие факторы, как тяжесть болезни и возраст, а также выбор первоначальной терапии (2).
Настоящий обзор имеет целью осветить данные литературы за последние годы, касающиеся вопросов изучения патогенеза, а также совершенствования стандартных патогенетических методов терапии АА, каковыми на сегодняшний день являются ТКМ и ИСТ.
Диагностика. Апластическая анемия характеризуется панцитопенией периферической крови и редукцией клеточности костного мозга. Диагноз приобретённой АА требует исключения других состояний, связанных с панцитопенией, в частности, анемии Фанкони (наследственная недостаточность костного мозга) и миелодиспластического синдрома (МДС). Анемия Фанкони может быть заподозрена, если пациентом является ребёнок или подросток. Исключить анемию Фанкони можно на основании теста на ломкость хромосом: клетки больных анемией Фанкони демонстрируют повышенную частоту хромосомных аберраций в соматических клетках. МДС может быть исключён посредством проведения соответствующего цитогистологического и цитогенетического анализа. Очень важно отдифференцировать эти три патологические состояния, так как лечение каждого из них имеет свои особенности. При наличии недостаточности костного мозга, панцитопении и трансфузионной зависимости, классификация тяжести АА основывается на подсчёте числа нейтрофилов (PMN): нетяжёлая АА (нТАА) - число нейтрофилов более 0,5-10%; тяжёлая АА (ТАА) -- 0,2-0,5-10% и очень тяжёлая АА (оТАА) -менее 0,2-10%.
Патофизиологические механизмы. Нормальный гемопоэз зависит от сложного взаимодействия нескольких видов клеток, включающих гемопоэтические стволовые клетки (зерно) и клетки микросреды (почва). В этой связи возникает вопрос: болезнью чего является АА - зерна или почвы (3)? В последние годы получены данные о том, что при АА нарушены функции как зерна, так и почвы. Однако проблема заключается в том, что пока неясно, какой из этих факторов является первичным: дефекты стволовой клетки вызывают вторичные нарушения микросреды или, напротив, экспансия супрессорных Т-клеток вызывает истощение и клональные нарушения в клетках костного мозга?
В последние годы удалось найти некоторые ответы на эти вопросы. Так, показано, что значительная часть пациентов с приобретенной АА (от 30% до 80%), получающая иммуносупрессивную терапию, демонстрируют длительную ремиссию показателей периферической крови. Из этого следует, что респондёры имеют иммуноопосредованную супрессию гематопоэза, а не-респондёры - либо недостаточность костного мозга, вызванную первичным дефектом стволовых клеток костного мозга, либо иммуноопосредованную аплазию с полным истощением пула стволовых клеток.
Дальнейшим аргументом в пользу первичности иммуноопосредованного патогенеза приобретенной АА является тот факт, что у этих больных имеется дефицит регуляторных Т-клеток (СД4+ СД25+ FOXP3+), как это обычно наблюдается при других аутоиммунных заболеваниях (4). Недостаточность регуляции Т-клеток может привести к повышению содержания T-bet белка (является медиатором IFN-y) в Т-клетках (5) и, соответственно, к росту уровня интерферона (IFN)-y (6), что способствует, в конечном итоге, деструкции стволовых клеток. Полиморфизм генов цитокинов, связанных с повышенным иммунным ответом, включая фактор некроза опухоли-а, IFN-y и интерлейкин-6 также преобладает у пациентов с АА (6). Степень истощения клеток-предшественников у этих пациентов составляет порядка 99%, и отмечается в течение десятилетий после успешного лечения иммуносупрессантами (7). Теломеры укорочены у 1/3 больных АА, однако это не может быть обусловлено исключительно истощением стволовой клетки (6). Вклад в изучение иммунных механизмов патогенеза АА внесли также исследования ряда поверхностных протеинов, связанных с клетками через якорь гликозил-фосфатидил-инозитола (GPI), являющегося сложным гликозилфосфолипидом. Нормальные гемопоэтические клетки являются, как правило, GPI+, но редко у того или иного индивидуума могут встречаться и GPI" клетки (8). Они возникают у здоровых лиц, как и у больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией (PNH), в результате мутации гена PIG-A, сцепленного с Х-хромосомой. Одним из примеров GPI-сцепленного белка является CD52, мишень препарата Alemtuzumab (Campath): когда CD52+ клетки уничтожаются при интравенозном введении Campath у больных с лимфомой, то первоначальными восстановленными клетками оказываются CD52 (9). Это является доказательством того, что антитела, способные уничтожать GPI+ клетки, селекционируют GPI клетки и у пациентов, не имеющих пароксизмальной ночной гемоглобинурии. У пациентов с приобретенной АА описано наличие незначительного клона GPI клеток и это является позитивным предиктором ответа на ИС-терапию (10). Возможно, что при АА GPI стволовые клетки избавлены от аутоиммунных атак и это может свидетельствовать о том, что одним из предполагаемых «ауто-антигенов» могут быть белки, связанные с GPI. Это может объяснять интригующую связь между АА и пароксизмальной ночной гемоглобинурией (11).Тест на экспрессию белков с GPI-якорем на лимфоцитах, моноцитах, гранулоцитах и эритроцитах является в настоящее время частью рутинной диагностики и дальнейших процедур при ведении пациентов с АА. Так, Sugimori и соавт. (10) исследовали клиническое значение минорной популяции GPI (РМН)-клеток у пациентов с приобретенной АА. Оказалось, что наличие нескольких PNH-клеток имеет большое значение при ведении пациентов с АА. Хотя PNH пациенты и отмечали улучшение в состоянии своего здоровья под воздействием ИС-терапии, тем не менее, результаты терапии у них были намного хуже (ответ на терапию 50% и свободная от эпизодов выживаемость в течение 5 лет - менее 20%) по сравнению с PNH+ пациентами (соответствующие показатели составили 91% и 64%).
Лечение приобретенной АА. Пациентам с приобретенной АА могут быть предложены три различных варианта лечебной стратегии, основанных на уровне цитопении. При этом, больным с умеренной цитопенией (гипопластическая анемия), не нуждающимся в трансфузиях, может быть предложена поддерживающая терапия или амбулаторное лечение анаболическими стероидами и/или низкими дозами стероидов или циклоспорина (ЦС). Механизм терапевтического эффекта андрогенов, иногда весьма значительного у некоторых пациентов, недавно удалось частично прояснить: оказалось, что андрогены повышают активность теломеразы (фермента, наращивающего теломеры на концах хромосом) в человеческих СД34+ клетках (6). Пациентов с цитопенией, нуждающихся в трансфузиях, необходимо лечить исключительно в условиях стационара. Им может быть предложено два варианта лечения: иммуносупрессивная терапия (ИСТ) или трансплантация костного мозга (ТКМ). У этих больных решение начинать лечение нельзя откладывать, ибо это может значительно снизить шансы на успех (12). Выбор между этими двумя последними видами терапии основан на тяжести болезни и возрасте пациента: молодые пациенты (< 20 лет) с оТАА являются кандидатами первой линии для трансплантации костного мозга. Пациентам постарше, с более высоким числом гранулоцитов, обычно предлагают ИСТ как первоначальную терапию (2).
Иммуносупрессиеная терапия. Выживаемость у пациентов, находящихся на терапии антитимоцитарным глобулином (АТГ), значительно выше, чем у пациентов, получающих поддерживающую терапию (13). Ответ на терапию значительно повышается, если комбинировать АТГ с андрогенами (14) или циклоспорином (15), однако на показателе выживаемости это не отражается. Свободная от эпизодов выживаемость при комбинированной терапии (АТГ+циклоспорин) также была достоверно выше, чем при монотерапии АТГ: пациенты, получающие монотерапию АТГ, нуждались в дополнительных курсах ИСТ в отличие от пациентов, находящихся на комбинированной терапии, однако 15 летняя выживаемость при этом достоверно не различалась между группами (15). Свободная от эпизодов выживаемость является важным показателем, потому что она характеризует выживаемость без дополнительных трансфузий и курсов АТГ и относится к категории качества жизни (16). Среднее время достижения ответа на терапию составило 120 дней и, таким образом, второе лечение нужно планировать не раньше, чем через 4 месяца после первого лечения (17).
Ответы на терапию могут быть подразделены на полный (гемоглобин > 10 г/100 мл, нейтрофилы > 2х109/л, тромбоциты > 100х109/л) или частичный (достижение, по крайней мере, трансфузионной независимости) (17). Вероятность достижения трансфузионной независимости может варьировать от 40% до 80%.
АТГ: лошадиный или кроличий? Как лошадиный, так и кроличий АТГ успешно используются при лечении пациентов с приобретенной АА (6). Стандартом иммуносупрессивной терапии первой линии является лошадиный АТГ+ЦС и второй линии терапии -кроличий АТГ+ЦС (18), хотя последний эффективно используется и в качестве терапии первой линии (19). Инфузия АТГ может вызвать аллергические реакции, но при соответствующей премедикации стероидами/антигистаминами и медленной инфузии (вплоть до 24 часов для каждой дозы) почти все пациенты могут завершить предписанный полный курс АТГ, обычно длящийся 5 дней. Инфекции, геморрагии и лихорадка абсолютно противопоказаны для лечения АТГ; хотя эти антитела ухудшают цитопению в первые недели, они должны рассматриваться как необходимая терапия, подобно химиотерапии у больных лейкемией, имеющих цитопению.
Циклоспорин и риск рецидива. Современные схемы ИСТ включают использование полной дозы ЦС (5 мг/кг) в течение 6 месяцев; после этого времени доза ЦС уменьшается, однако неясно, как быстро это необходимо делать. В исследовании итальянской педиатрической группы изучалась зависимость частоты рецидива от скорости снижения дозы ЦС (20). Рецидив устанавливали, как только пациент, будучи независимым от трансфузий в течение, по крайней мере, 3 месяцев, требовал трансфузий красной крови и/или тромбоцитов (21). Все 42 детей были разделены (в зависимости от скорости снижения дозы ЦС) на 3 группы: очень медленное снижение (< 0,3 мг/кг/месяц), медленное (0,4-0,7 мг/кг/месяц) и быстрое ( > 0,8 мг/кг/месяц). Кумулятивная частота рецидива составила 8% в группах «медленное» и «очень медленное» и 60% в группе «быстрое» (20). Таким образом, результаты данного исследования свидетельствуют, что снижение дозы ЦС следует проводить очень медленно (менее чем 10% от месячной дозы) в течение, по меньшей мере, одного года, чтобы минимизировать риск рецидива. В другом, японском проспективном исследовании (22), риск рецидива был значительно выше у пациентов, получающих АТГ+ЦС (42%) по сравнению с пациентами, получающими АТГ+ЦС+гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (15%), хотя 4-х летняя выживаемость между группами не различалась значительно (88% против 94%). В исследовании российских учёных частота рецидивов составила 9,4% при использовании комбинированной ИСТ (АТГ+ЦС+Г-КСФ) (23). Следует отметить, что рецидив болезни может быть успешно пролечен путём назначения дополнительного курса АТГ (24).
Ростовые факторы. Как известно, ростовые факторы и, в частности, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), продуцируемый стромальными клетками костного мозга, усиливает рост, дифференцировку и активацию незрелых и зрелых гранулоцитов. В этой связи предполагалось, что использование G-CSF в комбинации с антилимфоцитарным глобулином (ALG) снизит вероятность развития ранних инфекционных осложнений и, следовательно, повысит число выживших пациентов. Чтобы проверить возможность такого варианта развития событий было проведено пилотное исследование (25), которое показало, что добавление G-CSF к ALG и циклоспорину хорошо переносится больными, связано с низким риском смертности и даёт хорошие шансы на гематологический ответ. В дальнейшем G-CSF был использован в комбинации с ALG и циклоспорином в качестве первой линии терапии (17).
Потенциальные преимущества использования G-CSF заключаются в быстром восстановлении числа гранулоцитов (26), что даёт возможность проверить прирост клеток белой крови и, тем самым, прогнозировать развитие болезни (17). Так, установлено, что пациенты, у которых число лейкоцитов не достигает 5х109/л в первые три месяца G-CSF-терапии, в 72% случаев могут стать не-респондёрами на ИС-терапию, в 79% имеют вероятность неудачи первичной терапии, и в 84% - риск смерти (27). Другими словами, использование G-CSF позволяет провести раннюю идентификацию не- респондёров на иммуносупрессивную терапию и, тем самым, своевременно направить таких пациентов для пересадки им костного мозга.
Однако ежедневное введение G-GSF в течение 4 месяцев имеет и отрицательные стороны: это, во-первых, дорого, а во-вторых, по данным двух проспективных рандомизированных трайлов, не улучшает показатели 3-х летней выживаемости (26). В то же время в обоих рандомизированных трайлах не показано различий в риске поздних клональных нарушений между пациентами, которые получали и не получали G-GSF (26). Между тем в других исследованиях, в частности Европейском ретроспективном (28) и Японском ретроспективном (29) исследованиях риск клональных нарушений у пациентов, которые получали G-GSF, был достоверно выше по сравнению с пациентами, не получавшими G-СSF. Кроме того, отмечена чёткая корреляция между продолжительностью экспозиции к О-С8Р и развитием клональной болезни (29). Наконец, повышение дозы О-С8Р до 10 мг/кг/день не показало преимуществ над стандартной дозой в 5 мг/кг/день (27).
Клональная эволюция болезни и вторичная малигнизация.
Имеется несколько возможных путей эволюции болезни, которые могут или не могут коррелировать с её этиологией, патогенезом и лечением. Появление ОР1 клона или эволюция в направлении РМН, с повышением уровней ЬОН и увеличением объёма селезёнки, может подтверждать связь между двумя патологиями (11). Развитие цитогенетических клональных нарушений (например, трисомии 8) может свидетельствовать о существовании этого клона до диагноза, или появления +8 клона в период стрессового гемопоэза. Некоторые пациенты могут эволюционировать в направлении острой лейкемии. Суммарный риск развития клонального цитогенетического нарушения/МВ8 за 10 лет составляет от 5% до 20% и зависит от степени ответа на 18-терапию (17). Значительный вклад в изучение данной проблемы был сделан исследованием, опубликованным в 1993 г. (30). Авторы данной работы сравнили частоту малигнизаций у пациентов с АА, леченных либо ИСТ, либо ТКМ. Оказалось,что риск МDS/АМL значительно выше у пациентов, которые подвергались ИСТ по сравнению с таковыми, подвергавшимся ТКМ. Полученные результаты имеют очень важное значение, так как являются доказательством возникновения МDS/АМLпосле ИСТ, а не присутствия их ещё при постановке диагноза. Очевидно, такой результат был предсказуем, ибо доза в 200 мг/кг циклофосфамида, используемое при трансплантации, не в состоянии ускорить развитие неопластического клона. Вторичные опухоли часто встречаются у пациентов, получавших облучение до ТКМ, поэтому облучение в настоящее время не рекомендуется при НLА-идентичной родственной трансплантации. Тотальное облучение тела изучалось у пациентов, подвергнутых ТКМ от неродственных доноров (31).
Факторы, предсказывающие выживаемость после ИСТ.
У больных с АА определение предиктивных факторов выживаемости имеет очень важное значение, ибо панцитопения, обусловливая ежедневные риски развития инфекционных осложнений или церебральной геморрагии, представляет собой весьма серьёзную угрозу для жизни. По данным исследования, проведённым в Европе почти на 1000 пациентах, наиболее сильным негативным предиктором оказался возраст старше 16 лет, за ним следовали ИСТ-протокол и интервал между диагнозом и лечением более 23 дней (12). Год проведения иммуносупрессивной терапии ( до или после 1997 г.) имел пограничный негативный эффект, свидетельствуя лишь о незначительном улучшении в проведении ИСТ за последние годы. Интересным является тот факт, что тяжесть болезни, идентифицированная путём подсчёта числа нейтрофилов (<0,2; 0,2-0,5 и >0,5х109/л) не влияла на выживаемость, в противоположность результатам из ЕВМТ, показавшим, что показатель РМN является наиболее сильным предиктором выживаемости (32). И, действительно, результаты терапии значительно улучшились у детей с оТАА от 37% в 1980-х годах до 83% в 1990-х годах (12), но это улучшение не касалось больных с ТАА; фактически это означает, что нетяжёлые пациенты имеют склонность к наихудшему исходу. Выживаемость в настоящее время можно предсказать на основании возраста пациентов: 10-летняя выживаемость для пациентов моложе 20 лет составляет 73%, для пациентов от 21 до 30 лет - 75% , 31-40 лет - 66% и старше 40 лет - 47%.
ИСТ для пожилых пациентов. Пациенты с АА старше 70 лет также могут лечиться АТG и СsА, хотя частота ответов на терапию и выживаемости будет ниже по сравнению с молодыми пациентами (33). При этом 10-летняя выживаемость может составлять 45% для пациентов от 51 до 70 лет и 25% - для пациентов старше 70 лет (33). Тем не менее, стандартизованный показатель смертности, указывающий на отношение смертности пациентов к смертности в сравниваемой по возрасту популяции, составил 33, 14 и 9 для возрастных групп моложе 50 лет, 50-70 и старше 70 лет, соответственно (33). Эти данные свидетельствуют о том, что скорректированный риск смерти больных АА значительно выше у молодых пациентов и прогрессивно снижается с повышением возраста.
Беременность после ИСТ. Может ли молодая женщина, которая восстановила свою периферическую кровь после ИСТ, решиться на беременность? В одном исследовании, посвящённом изучению данного вопроса, успешная беременность была найдена возможной, но за счёт риска рецидива аплазии (приблизительно 25%); в этом исследовании один из рецидивов был фатальным (34). Рецидивы более часты у частичных респондёров по сравнению с полными респондёрами.
Поэтому, если женщина находится в полной ремиссии, свободна от терапии, и осведомлена о риске рецидива болезни, беременность возможна.
Трансплантация костного мозга
Трансплантация костного мозга для пациентов с АА в возрасте до 30 лет на сегодняшний день может быть наилучшим выбором лечения и, в зависимости от индивидуальных особенностей, успешно излечивает заболевание в 70-90% случаев. Анализ выживаемости пациентов, которым пересадили гемопоэтические стволовые клетки в период с 1991 по 2002 год показал, что благоприятными предикторами выживаемости были год трансплантации после 1997 года, совместимость родственных доноров, возраст моложе 16 лет, интервал между диагнозом и трансплантацией менее чем 83 дня, и схема пересадки без облучения (12).
Трансплантация от родственных доноров.
Обычная выживаемость пациентов с АА моложе 16 лет, подвергшихся ТКМ от родственных доноров (брата или сестры) после режима кондиционирования с 200 мг/кг циклофосфамида, составляет 91% (12). Для более старших по возрасту пациентов результаты оказались менее благоприятными и, в этой связи, с целью редуцирования случаев отторжения и инфекционных осложнений, применялась также трансплантация стволовых клеток периферической крови (ТСКПК). Однако данная технология пересадки менее эффективна и снижает показатель выживаемости по сравнению с трансплантацией костного мозга: у пациентов с А А моложе 20 лет от 85% до 75% и у пациентов старше 20 лет от 64% до 52% (35). Основной причиной повышенной смертности при ТСКПК явилось развитие хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Авторы данного исследования считают, что ТСКПК не может быть рекомендована пациентам с приобретенной АА вследствие того, что хроническая РТПХ повышает риск развития лейкемии. С целью профилактики РТПХ необходимо комбинировать циклоспорин А с метотрексатом, так как данная комбинация, как показали исследования, более эффективна, чем применение только одного циклоспорина (36). Поэтому использование циклофосфамида в течение 4 дней (50 мг/кг/день) до пересадки и комбинации ЦС+метотрексат после пересадки костного мозга является стандартной терапией для пациентов с АА, подвергшихся НLА-совместимой родственной трансплантации. Использование облучения, трансплантации стволовых клеток периферической крови, или других режимов кондиционирования необходимо проверить в проспективных трайлах вследствие недоказанности их эффективности для больных.
Трансплантация НLА-совместимого костного мозга для пациентов старше 30 лет.
Несмотря на довольно хорошие результаты стандартной трансплантации костного мозга у больных АА, влияние возраста на выживаемость всё же нельзя не учитывать. Так, суммарная 10-летняя выживаемость за 1991-2002 годы для пациентов, подвергшихся трансплантации костного мозга от НЬА-совместимых сибсов, составила 83%, 73%, 68% и 51%, соответственно для пациентов в возрастных группах 1-20, 21-30, 31-40 и старше 40 лет. Представляют интерес результаты исследования по использованию низких доз циклофосфамида в комбинации с низкими дозами флударабина: первоначальные данные оказались удовлетворительными с трансплантационной смертностью около 30% вместо ожидаемых 50%. Также получены данные о том, что комбинация флударабин-циклофосфамид и АТГ может снизить связанную с трансплантацией токсичность по сравнению с монотерапией циклофосфамидом (37).
Трансплантация костного мозга от неродственных доноров.
В последние годы сделан значительный прогресс в технологии пересадки пациентам с АА костного мозга от неродственных доноров. По крайней мере три исследования посвящены проблеме кондиционирования режимов пересадки костного мозга от неродственных доноров (31,38,39). В первом из них оценивали эффективность снижения доз облучения от 6 Gу (грей) до 2 Gу и пришли к заключению, что наилучшие результаты отмечаются у пациентов, получивших 2 Gу с выживаемостью 8 из 13 (38). В исследовании, выполненном в Японии, сообщается о 154 пациентах, подвергнутых трансплантации от неродственных доноров: 11% отторжений, 20% испытали острую РТПХ, 30% -хроническую РТПХ, и 64% выжили (31). Неблагоприятными факторами для выживания оказались возраст старше 20 лет, режим кондиционирования без АТС, и длительный интервал (>3 лет) от постановки диагноза до проведения трансплантации. Японское исследование также включало большое число пациентов, которые получали низкие дозы облучения (ЗGу).
В исследовании ЕВМТ (Европейская группа по трансплантации крови и костного мозга) оценивалась и программа трансплантации без облучения: суммарные результаты оказались достаточно хорошими (70% выживаемости), хотя у лиц старше 20 лет случаи отторжения встречались чаще (39). В настоящее время ЕВМТ проводит исследование, режим кондиционирования которого очень напоминает японский: флударабин-циклофосфамид-АТГ и низкие дозы тотального облучения тела (2 Gу).
Как следствие улучшения в подборе доноров, выживаемость почти удвоилась, составив в 1997-2002 гг. 65% против 38% в 1991-1996 гг. (12,40). Таким образом, показатели эффективности трансплантации от неродственных доноров улучшились до такой степени, что лечебные стратегии, существовавшие до этого, необходимо, по всей вероятности, менять. Так, у детей, не имеющих соответствующих доноров-сибсов, поиск неродственного донора необходимо начинать сразу же после постановки диагноза АА, и после одного курса ИС-терапии серьёзно рассматривать проведение трансплантации костного мозга (при наличии соответствующего донора) в качестве наиболее эффективного метода лечения. Подобный подход может быть целесообразен и для лиц от 20 до 30 лет. Что касается лиц старше 30 лет, то в настоящее время пока нет достоверных данных, подтверждающих эффективность использования ранних неродственных трансплантаций у данной возрастной категории пациентов.
Заключение: Таким образом, приобретенную тяжёлую АА можно успешно лечить либо ИСТ, либо ТКМ. Достоинства ИСТ заключаются в том, что она легко выполнима и доступна для всех пациентов, а недостатки - она недостаточно эффективна. В то же время ТКМ обладает высокой эффективностью, способствуя быстрой и длительной гематологической ремиссии без риска МВ8, однако требует подходящего донора и больших финансовых ресурсов. Кроме того, ТКМ может быть причиной развития хронической РТПХ.
Следует также отметить, что на пути совершенствования технологии ТКМ достигнуты значительные успехи, которые особенно демонстративны при ТКМ от неродственных доноров и у юных пациентов. В то же время меньше достижений в стратегии лечения пациентов с АА посредством ИСТ (за исключением детей младшего возраста с очень тяжёлой АА).
В заключение хотелось бы ещё раз обратить внимание на тот факт, что чем короче будет интервал между диагнозом и лечением, тем результаты терапии будут успешнее. Однако несмотря на довольно заметные успехи в терапии АА посредством ИСТ и ТКМ, позволяющими достигать полной клинико-гематологической ремиссии заболевания, нельзя не отметить значительную дороговизну этих методов лечения, а также необходимость создания достаточно стерильных условий для их выполнения. И, естественно, в таких условиях поиск любых, более дешёвых и доступных методов альтернативного лечения такого тяжёлого недуга, каким является апластическая анемия, приобретает крайне важное значение. В этой связи, одним из альтернативных, но довольно дешёвых и в то же время достаточно эффективных методов терапии апластической анемии является использование в этих целях высокогорного климатолечения (41,42).
Литература:
1. Issaragrisil S., Sriratanasatavom C., Piankijagum A. et al. Incidence of aplastic anemia in Bangkok. Blood 1991; 77:2166-2168.
2. Bacigalupo A., Brand R., Oneto R. et al. Treatment of acquired severe aplastic anemia: bone marrow transplantation compared with immunosuppressive therapy: the European Group for Blood and Marrow Transplantation experience. Sem. Hematol. 2000; 37:69-80.
3. Aplastic anemia: seed or soil (editorial). Lancet 1997; 8041:748-750.
4. Solomou E.E., Rezvani K., Mielke S. et al. Deficient CD4+ CD25+ FOXP3+ T regulatory cells in acquired aplastic anemia. Blood 2007; 110:1603-1606.
5. Solomou E.E., Keyvanfar K., Young N.S. T-bet, a Thl transcription factor, is up-regulated in T cells from patients with aplastic anemia. Blood 2006; 107:3983-3991.
6. Young N.S., Calado R.T., Scheinberg P. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood 2006; 108:2509-2519.
7. Podesta M., Piaggio G., Frassoni F. et al. The assessment of the hematopoietic reservoir after immunosuppressive therapy of bone marrow transplantation in severe aplastic anemia. Blood 1998; 91:1959-1965.
8. Araten D.J., Nafa K., Pakdeesuvan K., Luzzatto L. Clonal populations of hematopoietic cells with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria genotype and phenotype are present in normal individuals. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999; 96:5209-5214.
9. Hertenstein B., Wagner B., Bunjes D. et al. Emergence of CD52~ phosphatidil inositol glycan anchor" deficient T lymphocytes after in vivo application of Campath 1H, for refractory B cell non-Hodgkin lymphoma. Blood 1995; 86:1487-1492.
10. Sugimori C., Chuhjo T., Feng X. et al. Minor population of CD55" CD59~ blood cells predicts response to immunosuppressive therapy and prognosis in patients with aplastic anemia. Blood 2006; 107:1308-1314.
11. Luzzato L., Bessler M, Rotoli B. Somatic mutations in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a blessing in disguise? Cell 1997; 88:1-4.
12. Locasciulli A., Oneto R., Bacigalupo A. et al. Severe Aplastic anemia Working Party of the European Blood and Marrow Transplant Group. Outcome of patients with acquired aplastic anemia given first line bone marrow transplantation (EBMT). Haematilogica 2007; 92:11-18.
13. Camitta B., O'Reilly R.J., Sensenbrenner L. et al. Anyithoracic duct Lymphocyte globulin therapy of severe aplastic anemia. Blood 1983; 62:883-888.
14. Bacigalupo A., Chaple M., Hows J. et al. Tratment of aplastic anemia (AA) with antilymphocyte globulin (ATG) and methylprednisolone (MPred) with or without androgens: a randomized trial from the EBMT SAA working party. Br. J. Haematol. 1993; 83:145-151.
15. Frickhofen N., Heimpel H., Kaltwasser G.P., Schrezenmeier H. Antithymocyte globulin with or without cyclosporine A: 11-year follow-up of a randomized trial comparing treatments of aolastic anemia. Blood 2003; 101:1236-1242.
16. Viollier R., Passweg J., Gregor M. et al. Quality-adjusted survival analysis shows differences in outcome after immunosupression or bone marrow transplantation in aplastic anemia. Ann. Hematol. 2005; 84:47-55.
17. Bacigalupo A., Bruno B., Saracco P. et al. Antilymphocyte globulin, cyclosporine, prednisolone, and granulocyte colony-stimulating factor for severe aplastic anemia: an update of the GIYMO/EBMT study on 100 patients. Blood 2000; 95:1931-1934.
18. Di Bona E., Rodeghiero F., Bruno B. et al. Rabbit antithymocyte globulin (r-ATG) plus cyclosporine and granulocyte colony ctimulating factor is an effective treatment for aplastic anaemia patients unresponsive to a first course of intensive immunosuppressive therapy. Br. J. Haematol. 1999; 107:330-334.
19. Kojima S., Frickhofen N., Deeg H.J. et al. Aplastic anemia. Int. J. Hematol. 2005; 82:408-411.
20. Saracco P., Quarello P., Lori A.P. et al. Cyclosporine response and cyclosporine dependence in children with acquired aplastic anemia treated with immunosupression: a multicentre retrospective study with long term observation follow up. Br. J. Haematol. 2008; 140:197-205.
21. Schrezenmeier H., Marin P., Ragavachar A. et al. Relapse of aplastic anaemia after immunosuppressive treatment: a report from European Bone Marrow Transplantation Group SAA Working Party. Br. J. Haematol. 1993; 85:371-377.
22. Teramura M., Kimura A., Iwase S. et al. Treatment of severe aplastic anemia with antithymocyte globulin and cyclosporine A with or without G-CSF in adults: a multicenter randomized study in Japan. Blood 2007; 110:1756-1761.
23. Тиганова О.А., Баринкова Е.А., Муторовна О.Ю. и др. Анализ результатов комбинированной иммуносупрессивной терапии приобретенной апластической анемии у детей: клинический опыт 10 лет работы гематологического отделения МДГКБ. 2009; 4:41-46.
24. Tichelli A., Passweg J., Nissen S. et al. Repeated treatment with horse antilymphocyte globulin for severe aplastic anemia. Br. J. Haematol. 2002; 119:1075-1082.
25. Bacigalupo A., Broccia G., Gordo G. et al. Antilymphocyte globulin, cyclosporine and granulocyte colony-stimulated factor in patients with acquired severe aplastic anemia (SAA): a pilot study at the EBMT SAA Working Party. Blood 1995; 85:1348-1352.
26. Gluckman E., Rokicka-Milewska R., Hann I. et al. Results and follow-up of a phase III randomized study of recombinant human-granulocete stimulating factor as support for immunosuppressive therapy in patients with severe aplastic anaemia. Br. J. Haematol. 2002; 119:1075-1082.
27. Locasciulli A., Bruno B., Rambaldi A. et al. Treatment of severe aplastic anemia with antilymphocyte globulin, cyclosporine and two different granulocyte colony stimulating factor regimens: a GITMO prospective randomized study. Haematologica 2004; 89:1054-1061.
28. Socie G., Mary J.Y., Schrezenmeier H. et al. Granulocyte-stimulating factor and severe aplastic anemia: a survey by the European Group for Blood and marrow Transplantation (EBMT). Blood 1997; 109:2794-2796.
29. Ohara A., Kojima S., Hamajima N. et al. Myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia as a late clonal complication in children with acquired aplastic anemia. Blood 1997; 90:1009-1013.
30. Socie G., Henry-Amar M., Bacigalupo A. et al. Malignant tumors occurring after treatment of aplastic anemia. N. Engl. J. Med. 1993; 329:1152-1157.
31. Kojima S., Matsuyama T., Kato S. et al. Outcome of 154 patients with severe aplastic anemia who received transplants from unrelated donors: the Japan Marrow Donor Program. Blood 2002; 100:799-803.
32. Bacigalupo A., Hows J., Gluckman E. et al. Bone marrow transplantation (BMT) versus immunosupression (IS) for the treatment of severe aplastic anemia (SAA): a report of the EBMT SAA working party. Br. J. Haematol. 1988; 70:177-179.
33. Tichelli A., Socie G., Marsh J. et al. Effectiveness of immunosuppressive therapy in older patients with aplastic anemia. Ann. Intern. Med. 1999; 130:193-201.
34. Tichelli A., Socie G., Marsh J. et al. Outcome of pregnancy and disease course among women with aplastic anemia treated with immunosupression. Ann. Intern. Med. 2002; 137:164-172.
35. Schrezenmeier H., Passweg J.R., Marsh J.C. et al. Worse outcome and more chronic GVHD with peripheral blood progenitor cells than bone marrow in HLA-matched sibling donor transplants for young patients with severe acquired aplastic anemia. Blood 2007; 110:1397-1400.
36. Locatelly F., Bruno B., Zecca M. et al. Cyclosporin A and short-term methotrexate versus cyclosporine A as graft versus host disease prophylaxis in patients with severe aplastic anemia given allogeneic bone marrow transplantation from an HLA-identical sibling: results of a GITMO/EBMT randomized trial. Blood 2000; 96:1690-1697.
37. George B., Methews V., Viswabandya A. et al. Fludarabine and cyclophosphamide based reduced intensity conditioning (RIC) regimens reduce rejection and improve outcome in Indian patients undergoing allogeneic stem cell transplantation for severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplant. 2007; 40:13-18.
38. Deeg H.J., Amylon I.D., Harris R.E. et al. Marrow transplants from unrelated donors for patients with aplastic anemia: minimum effective dose of total body irradiation. Biol. Blood Marrow Transplant. 2001; 7:208-215.
39. Bacigalupo A., Locatelli F., Lanino E. et al. Fludarabine, cyclophosphamide and antithymocyte globulin for alternative donor transplants in acquired severe aplastic anemia: a report from the EBMT-SAA Working Party. Bone Marrow Transplant. 2005; 36:947-950.
40. Maury S., Balere-Appert M.L., Chir Z. et al. Unrelated stem cell transplantation for severe acquired aplastic anemia: improved outcome in the era of high-resolution HLA matching between donor and recipient. Haematologica 2007; 92:589-596.
41. Миррахимов М.М., Раимжанов А.Р., Юсупова Н.Я. Гипо- и апластические анемии. В кн.: лечение внутренних болезней горным климатом. Под. Ред Миррахимова М.М. : Медицина, 1977: 92-132.
42. Раимжанов А.Р. Апластическая анемия и горный климат. Бишкек 2002: 304 5.
