Systemic sclerosis (SS), or scleroderma, is a chronic multisystem autoimmune disease characterized by a triad of pathological processes.: vascular dysfunction, autoimmune inflammation, and progressive fibrosis. The pathogenesis of SS is complex and remains not fully understood, however, it is based on the interaction of genetic predisposition and environmental factors, leading to activation of the immune system, damage to the endothelium of the microcirculatory bed and uncontrolled activation of fibroblasts with excessive collagen deposition. Humoral and cellular autoimmunity, endothelial cell dysfunction with Raynaud's phenomenon and vasculopathy, as well as the transformation of fibroblasts into myofibroblasts under the action of cytokines such as TGF-β play a key role. This review summarizes the current understanding of the main pathophysiological mechanisms of the development of systemic sclerosis. The purpose of the work: to analyze the medical literature and systematize modern data on the mechanisms of development of scleroderma. Research materials and methods: a review of the medical literature was carried out using the search engines «PubMed» and «E-library».

Keywords: systemic sclerosis, scleroderma, pathogenesis, fibrosis, autoimmunity, vasculopathy, TGF-β.

Введение

Системный склероз — редкое, но тяжело протекающее заболевание с высокой вариабельностью клинических проявлений, которое затрагивающие кожу, легкие, сердце, желудочно-кишечный тракт и почки. Заболеваемость составляет, примерно, 20 случаев на 1 млн взрослого населения в год, женщины болеют чаще мужчин в 3–6 раз.

Выделяют клинические формы ОС:

1. Бляшечная (дискоидная) — индуративно-атрофическая; поверхностная «сиреневая»; узловатая глубокая; буллезная; генерализованная.
2. Линейная — по типу «удара саблей»; лентообразная, полосовидная; зостериформная.
3. Болезнь белых пятен (склероатрофический лихен).
4. Идиопатическая атрофодермия Пазини-Пьерини.

Этиология СС до конца не изучена, однако считается, что заболевание развивается у генетически предрасположенных лиц под влиянием различных факторов (вирусные инфекции, химические агенты, компоненты окружающей среды). Понимание патогенеза является ключом к разработке эффективных таргетных методов терапии.

Современные представления о патогенезе предполагают тесное переплетение трех основных процессов: 1) сосудистая дисфункция, 2) аутоиммунного воспаления и 3) фиброз. Теперь рассмотрим более подробно каждое звено патогенеза.

1) Сосудистая дисфункция

Повреждение микроциркуляторного русла считается первичным проявлением в патогенезе СС. Поражение проявляется, например, феноменом Рейно. Феномен Рейно — это состояние, связанное с поражением кровеносных сосудов(ангиопатии), преимущественно поражает мелкие концевые артерии пальцев кистей, но реже пальцев стоп. В основе лежит дисфункция эндотелиальных клеток, вызванная: аутоантителами, цитокинами, ишемией/реперфузией и окислительным стрессом. Это приводит к нарушению баланса вазоактивных медиаторов: снижению выработки сосудорасширяющих и антипролиферативных веществ (оксида азота, простациклина) и увеличению продукции сосудосуживающих и пролиферативных факторов (эндотелина-1, тромбоксана А2).

Активированные эндотелиальные клетки экспрессируют повышенные уровни молекул адгезии (VCAM-1, ICAM-1), что способствует миграции лимфоцитов и моноцитов в периваскулярное пространство. Длительный спазм сосудов, пролиферация интимы и адвентициальный фиброз ведут к облитерирующей васкулопатии мелких артерий и капилляров, что клинически проявляется ишемией тканей и системной артериальной гипертензией.

Повреждение эндотелия связано не только с внешними факторами, но и с аутореактивностью, опосредованной аутоантителами к эндотелиальным клеткам, ангиотензину II и другим антигенам, что запускает комплемент-зависимую цитотоксичность и апоптоз. Критическую роль играет повторяющийся феномен ишемии-реперфузии при вазоспазме. Во время реперфузии происходит выброс активных форм кислорода (АФК), которые дополнительно повреждают эндотелий и активируют тромбоциты, способствуя высвобождению PDGF и TGF-β, а также усиливают экспрессию молекул адгезии. Формирование неваскулогенного ангиогенеза (образование неполноценных, хаотичных микрососудов) и ремоделирование сосудистой стенки с пролиферацией интимы ведут к капиллярной редукции, что является гистопатологическим маркером заболевания.

2) Иммуновоспалительные механизмы

Аутоиммунный компонент СС проявляется наличием высокоспецифичных аутоантител (антицентромерные, анти-топоизомеразы I (Scl-70), анти-RNA полимеразы III) и инфильтрацией пораженных тканей иммунными клетками.

— Гуморальный иммунитет: Например, антитела к рецептору PDGFR могут активировать фибробласты, стимулируя выработку коллагена [3]. Антитела к эндотелиальным клеткам способствуют их апоптозу и васкулопатии.

— Клеточный иммунитет: на ранней (воспалительной) стадии заболевания в кожу и органы инфильтрируются Т-лимфоциты (преимущественно Th2 и Th17), которые секретируют профибротические цитокины (ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-17). В-лимфоциты, продуцируют аутоантитела и цитокины, поддерживающие фиброз. Моноциты под действием хемоаттрактантов мигрируют в очаги поражения и трансформируются в альтернативно активированные (М2) макрофаги, которые являются мощным источником ключевого профибротического фактора — трансформирующего фактора роста-бета (TGF-β) и фактора роста тромбоцитов (PDGF).

3) Механизмы фиброза

Избыточное накопление коллагена I, III, VII типов, фибронектина и протеогликанов в дерме и внутренних органах — это конечный общий путь СС, приводящий к органной дисфункции.

— Ключевая роль TGF-β: Этот цитокин считается центральным медиатором фиброза. Он активирует внутриклеточные сигнальные пути Smad, а также Smad-независимые пути (MAPK, PI3K/Akt), что приводит к трансдифференцировке резидентных фибробластов в миофибробласты — клетки, обладающие контрактильными свойствами (экспрессия α-гладкомышечного актина) и высокой синтетической активностью [5].

— Активация фибробластов: Помимо TGF-β, на фибробласты действуют другие факторы из микроокружения: CTGF (connective tissue growth factor), ИЛ-6, PDGF, эндотелин-1. Важную роль играет и внутренняя гиперреактивность склеродермных фибробластов, сохраняющаяся даже in vitro, что указывает на устойчивые изменения (модификации гистонов, метилирование ДНК) или аутохтонную активацию сигнальных путей [6].

— Дисфункция естественных антифибротических механизмов: нарушается баланс между TGF-β и его ингибиторами. Снижена активность систем, разрушающих внеклеточный матрикс (MMP/TIMP дисбаланс). Ослаблены сигналы, подавляющие фиброз (например, путь HGF/c-Met).

Подводя итоги, можно сказать, что патогенез СС представляет собой порочный круг. Первичное (возможно, вирус- или химически-индуцированное) повреждение эндотелия и апоптоз клеток приводят к высвобождению аутоантигенов, запуску иммунного ответа и инфильтрации тканей воспалительными клетками. Эти клетки секретируют цитокины (TGF-β, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-17), которые, с одной стороны, усиливают воспаление и васкулопатию, а с другой — напрямую активируют фибробласты. Развивающийся фиброз и ишемия еще больше усугубляют повреждение ткани и воспаление, замыкая цикл.

Заключение

Патогенез системного склероза представляет собой сложную, динамическую сеть взаимодействий между иммунной системой, сосудистым эндотелием и соединительной тканью. Хотя триада васкулопатии, аутоиммунитета и фиброза является общепризнанной, их временная и причинно-следственная взаимосвязь продолжает уточняться. Доминирующая гипотеза предполагает, что у генетически предрасположенного индивидуума внешний триггер инициирует сосудистое повреждение и иммунную активацию, которые через профибротические цитокины, прежде всего TGF-β, приводят к необратимой активации фибробластов и избыточному фиброгенезу. Понимание этих механизмов уже привело к разработке новых терапевтических стратегий, нацеленных на отдельные звенья патогенеза (ингибиторы рецепторов эндотелина, иммуносупрессоры, антифибротические препараты). Однако для создания патогенетического лечения, способного остановить или обратить вспять болезнь, необходимы дальнейшие исследования, особенно в области самых ранних событий, связывающих генетику, среду и нарушение иммунной толерантности.

Литература:

1. Новые аспекты патогенеза ограниченной склеродермии: практическое обоснование / Д. В. Заславский, А. А. Сыдиков, Л. В. Гарюткина [и др.]. Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2020.
2. Локализованная склеродермия, патогнез, клинические проявления, трудности диагностики и терапии / Дворянкова Е. В., Султанова Э. А., Корешкова К. М.— 2024.
3. Розендаль, А. Х. Патофизиология системной склеродермии (склеродермии). / А. Х. Розендаль, К. Шёнборн, Т. Криг. //. — 2022.
4. Фолькманн, Э. Р. Системный склероз. / Э. Р. Фолькманн, К. Андреассон, В. Смит. //. — 2022
5. Ананьева Л. П. Новые направления в лечении системной склеродермии (системного прогрессирующего склероза) // Доктор.Ру. 2021.