Bernard–Soulier syndrome is a rare autosomal recessive platelet disease characterized by macrothrombocytopenia, spontaneous bleeding, and lack of platelet aggregation in response to ristocetin. The pathophysiological basis of the disease is a defect in the glycoprotein complex Ib-IX-V (GPIb-IX-V), the main platelet receptor for Willebrand factor (VF). Special attention is paid to the role of the GPIb-IX-V complex in the transmission of intracellular signals and its interaction with the cytoskeleton, which explains not only the adhesive defect, but also macrothrombocytopenia. The purpose of the work: to analyze the medical literature and systematize modern data on the mechanisms of pathogenesis of Bernard-Soulier syndrome from the molecular genetic basis and disorders of megakaryopoiesis and thrombocytopoiesis to dysfunction of platelet adhesion and activation in vivo. Research materials and methods: a review of the medical literature was carried out, including the evidence and clinical base using the PubMed and eLIBRARY.RU search engines.

Keywords: Bernard–Soulier syndrome, glycoprotein complex, thrombocytopathy, macrothrombocytopenia, platelet adhesion, Willebrand factor.

Введение

Синдром Бернара — Сулье (СБС), впервые описанный в 1948 году, является классическим примером наследственной тромбоцитарной патологии, затрагивающей начальный этап гемостаза — адгезию тромбоцитов к поврежденному субэндотелию. Заболевание встречается с частотой примерно 1 на 1 000 000 новорожденных, но в популяциях с высоким уровнем заключения близкородственных браков — чаще. Клиническая картина варьирует от умеренных кровотечений до тяжелых, угрожающих жизни состояний. Патофизиология СБС — это не просто отсутствие адгезии, а сложный каскад нарушений, начинающихся на уровне костного мозга.

Результаты исследования

Молекулярно-генетической основой СБС является комплекс GPIb-IX-V (мультисубъединичный трансмембранный рецептор), экспрессируемый исключительно на тромбоцитах и мегакариоцитах.

Данный комплекс включает в себя 4 полипептидные цепи:

1. GPIb-α — крупнейшая субъединица, несущая основные лиганды: сайты связывания для фактора Виллебранда (ФВ), тромбина, P-селектина, а также макрофагальный антиген 1 (Mac-1).
2. GPIb-β.
3. GPIX.
4. GPV (его роль менее критична, дефекты GP5 не вызывают классический СБС).

Субъединицы GPIb-α, GPIb-β и GPIX образуют комплекс в соотношении 2 : 2 : 2, необходимый для транспорта на поверхность клетки. GPV ассоциирована с этим комплексом менее прочно. Образование комплекса происходит в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР). Ключевым моментом является образование дисульфидных связей, после чего комплекс транспортируется в аппарат Гольджи и далее на плазматическую мембрану.

Мутации в генах, кодирующих различные субъединицы, приводят к СБС. Большинство мутаций являются миссенс- или нонсенс-мутациями. В зависимости от типа мутации возможны два основных патогенетических сценария:

1. Нарушение сборки и транспорта комплекса (тип I). Мутация препятствует корректной сборке субъединиц в ЭПР. Нестабильные компоненты подвергаются деградации, что приводит к почти полному отсутствию комплекса на поверхности тромбоцитов.
2. Экспрессия дисфункционального комплекса (тип II). Комплекс достигает поверхности мембраны, но мутации в критических доменах (например, в лейцин-богатых повторах GPIb-α или в области связывания ФВ) нарушают его лиганд-связывающую функцию.

Рассмотрим более подробно патогенез отдельных звеньев синдрома Бернара — Сулье.

1. Патофизиология макротромбоцитопении.

Макротромбоцитопения (увеличение тромбоцитов и снижение их количества) — неотъемлемый признак СБС. Ранее считалось, что тромбоцитопения носит исключительно периферический характер из-за укорочения времени жизни крупных тромбоцитов. Однако современные данные указывают на центральную роль комплекса GPIb-IX-V в процессах мегакариопоэза и тромбоцитопоэза.

2. Нарушение цитоскелетной организации.

Комплекс GPIb-IX-V через домен GPIb-α связывается с филаментным актином через линкерные белки (филамин А). Это взаимодействие критически важно для организации мембранного цитоскелета и поддержания дисковидной формы тромбоцита в состоянии покоя. При СБС отсутствие этого звена приводит к дезорганизации мембранного цитоскелета. В результате образуется меньшее количество тромбоцитов, но они более крупные и имеют аномальную форму.

3. Дисрегуляция сигнальных путей.

Комплекс GPIb-IX-V также участвует в передаче сигналов, регулирующих пролиферацию и дифференцировку мегакариоцитов. Нарушение сигналов может способствовать неэффективному тромбоцитопоэзу.

4. Периферическое разрушение.

Огромные тромбоциты с аномальной формой быстрее здоровых секвестрируются и разрушаются в селезенке. Отсутствие взаимодействия с актовым цитоскелетом делает мембрану тромбоцитов значительно уязвимее для действия механического стресса в кровотоке, и они становятся хрупкими.

5. Нарушение адгезии и активации тромбоцитов.

Данное нарушение является основным дефектом, выражающимся в неспособности тромбоцитов адгезировать к субэндотелию сосудистой стенке при высокой скорости кровотока. В результате адгезия, опосредованная фактором Виллебранда, нарушается. В норме при повреждении сосуда ФВ, содержащийся в субэндотелии или высвобождаемый из эндотелиальных клеток, связывается с коллагеном. Происходит конформация ФВ, обнажая сайты связывания для комплекса GPIb-IX-V на циркулирующих тромбоцитах. При СБС этот этап отсутствует. Тромбоциты не могут «зацепиться» за поврежденную поверхность и уносятся дальше током крови, что делает первичный гемостаз неэффективным.

6. Сигнальная функция комплекса.

Связывание лиганда (ФВ, тромбина) с GPIb-α инициирует мощный внутриклеточный сигнальный каскад:

1. активация тирозинкиназ;
2. фосфорилирование и активация фосфолипазы;
3. генерация инозитолтрифосфата (IP3) и диацилглицерина (DAG), ведущих к мобилизации внутриклеточного кальция и активации протеинкиназы C.

Это в свою очередь запускает inside-out сигнализацию, приводящую к конформационной активации интегрина, его переходу в состояние с высоким сродством к фибриногену.

Таким образом, комплекс GPIb-IX-V является не только механическим якорем, но и ключевым сигнальным узлом. При СБС этот сигнальный путь нарушен и усугубляет гемостатический дефект.

7. Ответ на ристоцетин in vitro .

Ристоцетин — антибиотик, индуцирующий in vitro агрегацию тромбоцитов, опосредованную связыванием ФВ с GPIb. При СБС эта агрегация отсутствует, что в свою очередь является важным диагностическим признаком.

8. Клинико-лабораторные корреляции и терапевтические аспекты.

Выраженность кровоточивости (петехии, меноррагии, носовые и желудочно-кишечные кровотечения, реже — гемартрозы) в целом коррелирует с уровнем экспрессии функционального комплекса. Однако у разных пациентов, хоть у них и может быть одна мутация, наблюдается вариабельность тяжести симптомов, что указывает на роль модифицирующих генетических факторов и факторов окружающей среды.

Терапия СБС основывается на патофизиологических принципах:

1. Профилактика и лечение кровотечений.
2. Трансфузионная поддержка: трансфузии тромбоцитного концентрата — золотой стандарт; риск — развитие аллоиммунизации и рефрактерности.
3. Рекомбинантный активированный фактор VII.
4. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) — единственный радикальный метод лечения, показанный пациентам с крайне тяжелым течением.

Заключение

Патофизиология синдрома Бернара — Сулье представляет собой многоуровневый сложный процесс, инициированный мутацией в одном из генов комплекса GPIb-IX-V. Последствия данной мутации выходят далеко за пределы простой потери рецептора для ФВ. Нарушение взаимодействия с цитоскелетом ведет к аномальному тромбоцитопоэзу и макротромбоцитопении, а потеря сигнальной функции — к глубокому дефекту адгезии и активации тромбоцитов. Понимание этих взаимосвязанных механизмов является основой для совершенствования диагностики, оценки прогноза и разработки таргетных методов терапии, которая в настоящее время находится на стадии доклинических исследований. Дальнейшее изучение роли GPIb-IX-V в патогенезе мегакариоцитов и тромбоцитов продолжает оставаться актуальной задачей гематологии.

Литература:

1. Редкие врожденные тромбоцитопатии в практике детского гематолога: диагностика болезни Бернара — Сулье, принципы терапии / А. А. Осипова, И. В. Маркова, Т. А. Быкова [и др.] // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. — 2020. — Т. 99, № 4. — С. 258–262. — DOI: 10.24110/0031-403X-2020-99-4-258-262
2. A Novel Mutation in GP1BB Reveals the Role of the Cytoplasmic Domain of GPIbβ in the Pathophysiology of Bernard-Soulier Syndrome and GPIb-IX Complex Assembly / S. Barozzi, V. Bozzi, D. De Rocco [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. — 2021. — Vol. 22, № 19. — P. 10190. — DOI: 10.3390/ijms221910190
3. Bernard-Soulier Syndrome Caused by a Novel GP1BB Variant and 22q11.2 Deletion / R. Nagoshi, A. Sakamoto, T. Imai [et al] // International Journal of Hematology. — 2024. — Vol. 120, № 1. — P. 142–145. — DOI: 10.1007/s12185-024-03768-2
4. A Homozygous Loss-of-Function Mutation in GP1BB Causing Variable Clinical Phenotypes in a Family with Bernard–Soulier Syndrome / N. Al-Numair, K. Ramzan, L. Alquait [et al] // Blood Coagulation & Fibrinolysis. — 2021. — Vol. 32, № 5. — P. 352–355. — DOI: 10.1097/MBC.0000000000001027
5. Lentiviral Gene Therapy Reverts GPIX Expression and Phenotype in Bernard-Soulier Syndrome Type C / G. Martinez-Navajas, J. Ceron-Hernandez, I. Simon [et al.] // Molecular Therapy. Nucleic Acids. — 2023. — Vol. 33. — P. 75–92. — DOI: 10.1016/j.omtn.2023.06.008