Несовершенный остеогенез: этиопатогенез, диагностика и лечение



Несовершенный остеогенез (НО), широко известный как болезнь хрупких костей, является генетическим расстройством, затрагивающим первичную структуру соединительной ткани — костный матрикс. Дефекты в генах кодирования коллагена типа I приводят к уменьшению как количества, так и качества этого важнейшего структурного белка, что непосредственно сказывается на прочности костей. Эти мутации создают широкий спектр клинических проявлений: от незначительных до тяжёлых с многочисленными и повторяющимися переломами, деформациями скелета и, в некоторых случаях, сокращением ожидаемой продолжительности жизни. Более того, заболевание оказывает влияние на различные органы и системы, включая слуховой аппарат и зубную ткань, а также влияние на сердечно-сосудистую систему. Ранняя диагностика и стратегия ведения пациентов с несовершенным остеогенезом, от генетической консультации до профилактики переломов и реабилитации, являются ключом к улучшению прогноза пациентов. Такой подход критически важен для врачей, поскольку он напрямую влияет на улучшение качества жизни и ее продолжительности у этих пациентов.

Ключевые слова: болезнь хрупких костей, коллагенопатия типа I, COL1A1/COL1A2, лечение несовершенного остеогенеза, осложнения несовершенного остеогенеза

Цель: провести обзор литературы, посвященной вопросам диагностики и лечения несовершенного остеогенеза.

Материалы и методы: открытые источники из баз данных PubMed, Scopus, Embase, Cochrane Library.

Введение

Несовершенный остеогенез (болезнь Лобштейна-Вролика), классифицируемый также под названием остеогенез имперфекта, представляет собой гетерогенную группу наследственных дисплазий соединительной ткани, характеризующуюся преимущественно недостаточностью и дисфункцией коллагена типа I. Этиология НО обусловлена мутациями в генах COL1A1 и COL1A2, которые кодируют альфа-1 и альфа-2 цепи коллагена типа I — основного структурного белка костной матрицы [1].

Эпидемиологические данные указывают на то, что распространённость НО варьируется от одного случая на 10 000…20 000 новорожденных, что обуславливает его классификацию как редкого (орфанного) заболевания [2]. Однако реальные показатели могут быть выше в связи с легкими формами НО, которые часто остаются недиагностированными.

Клиническая картина НО чрезвычайно вариабельна и включает в себя широкий спектр проявлений, от легких, едва заметных изменений до тяжелых, системных нарушений, определяющих всю жизнь пациента. Основными клиническими признаками заболевания являются частые и легко возникающие переломы костей, что обуславливается их пониженной плотностью и хрупкостью. Переломы часто возникают уже в неонатальном периоде или раннем детстве, иногда диагностируются даже in utero. К другим проявлениям НО относятся деформации костей скелета, синяки, короткий рост, сколиоз, гипермобильность суставов, остеопения и остеопороз.

Помимо мускулоскелетных нарушений, НО может сопровождаться экстраскелетными проявлениями, включая голубые склеры, аномалии зубов (дентиногенез имперфекта), прогрессирующую потерю слуха и нарушения сердечно-сосудистой системы [3]. Несмотря на значительные усилия, направленные на исследование НО, патофизиологические механизмы многих его эффектов до сих пор не полностью исследованы.

Классификация заболевания в зависимости от клинических проявлений и генных мутаций

В 1979 г. Sillence с соавт. была предложена классификация несовершенного остеогенеза, основанная на клинических и рентгенологических данных 180 пациентов, обследованных в Австралии:

1. Тип I претерпел меньшее изменение в структуре коллагена и связан с менее тяжелым проявлением. Диагноз ставится при условии наличия голубых склер, повышенной частоты переломов костей при минимальном воздействии и отсутствие продольных деформаций конечностей. Особенностью является нормальный или слегка сниженный рост, а также относительно нормальная продолжительность жизни.
2. Тип II характеризуется тяжелым протеканием с рождения, включая частую перинатальную летальность из-за многочисленных переломов и деформаций костей, уже диагностируемых в утробе. Проявляется крайней хрупкостью костей, серьезными деформациями и сокращением продолжительности жизни.
3. Тип III имеет широкий спектр проявлений, включая ранние и частые переломы костей, серьезные скелетные деформации и редукцию роста. Этот тип может проявляться уже с момента рождения или в раннем детстве и сопровождается от умеренной до тяжелой степени костной хрупкости.
4. Тип IV представляет собой среднюю форму с изменениями в структуре и количестве коллагена типа I. Отмечается сниженная частота переломов по сравнению с типом III, но прогноз более серьезный по сравнению с типом I. Возможны от умеренных до выраженных скелетных деформации и снижение роста.

В последующие годы были предложены дополнительные классификации, в число которых входят типы V-XIII, основанные на новых генетических открытиях, указывающих на различные мутации, вызывающие НО [4]:

— Тип V мутации были идентифицированы в гене IFITM5. В частности, мутация c.-14C>T в несомическом регионе этого гена приводит к аномальной экспрессии белка, вовлеченного в минерализацию костной ткани.

— Тип VI связан с мутациями в гене SERPINF1, который кодирует белок-ингибитор PEDF, играющий роль в регуляции минерализации костей.

— Тип VII ассоциируется с мутациями в гене CRTAP (карбокси-терминальный пептид проколлагена I), который участвует в модификации и созревании коллагена типа I.

— Тип VIII связан с дефицитом белка P3H1 (субъединица комплекса 3-гидроксилазы пролина), вызванного мутациями в гене LEPRE1.

— Тип IX обусловлен мутациями в гене PPIB, кодирующем циклоспорин связывающий белок, который играет важную роль в сворачивании и созревании коллагена.

— Тип X характеризуется мутациями в гене SERPINH1, ответственном за кодирование HSP47, белка-шаперона, который необходим для правильного формирования тройной спирали коллагена.

— Тип XI включает мутации в гене FKBP10, кодирующем белок FKBP65, важный для сборки коллагена и его модификации.

— Тип XII связан с мутациями в гене SP7 (также известен как Osterix), который играет ключевую роль в развитии костных клеток.

— Тип XIII и последующие типы обусловлены дополнительными мутациями в других генах, которые влияют на процесс формирования и функционирования коллагена и других компонентов костной ткани, однако эти мутации и их точные механизмы еще полностью не изучены или определены на момент моих последних обновлений.

Клиническая диагностика заболевания

Клиническая диагностика основывается на визуальной оценке и анамнезе, включающем частоту переломов, наличие деформаций скелета, изменения в цвете склер и другие характеристические признаки. Так, авторы статьи, посвященной исследованиям клинических проявлений несовершенного остеогенеза, F. Van Dijk, D. Sillence, подчеркивают значение комплексного осмотра для идентификации маркеров, указывающих на НО, таких как голубоватый оттенок склер, умеренной до тяжелой хрупкости костей, сколиоз и другие деформации скелета [5].

Рентгенологическая диагностика

В исследовании Rauch и Glorieux (2004) [6] упоминается, что рентгеновское исследование может выявить следующие структурные изменения в костях, которые помогают в определении типа НО:

1. Остеопения: общее снижение плотности костной ткани, которое делает кости более прозрачными для рентгеновских лучей. Остеопения — это предвестник остеопороза, он может встречаться при НО, делая кости более восприимчивыми к переломам.
2. Утончение кортикальной оболочки и нарушение структуры губчатой кости: Кортикальный и губчатый слои кости могут быть видоизменены, что проявляется в виде утончения стенок и разрастании пор губчатой кости, делая структуру более хрупкой и ведёт к увеличению риска переломов.
3. Систематизированные переломы: регулярные и повторяющие переломы в анамнезе пациента могут быть обнаружены на рентгеновских снимках и могут указывать на существование подлежащей причины, такой как НО, особенно если они происходят без кажущихся травм и повреждений.
4. Повышенная радиолюцентность костей: это означает, что кости пропускают больше рентгеновского излучения по сравнению с нормальными, что приводит к более темным изображениям на рентгенограммах, что связано с уменьшением плотности костей.
5. Прогрессирующие деформации костей: НО может вызывать постепенные изменения в форме и структуре костей, такие как искривление длинных костей, деформация грудной клетки и позвоночника, которые можно увидеть на рентгеновских изображениях.
6. Склерозирование швов черепа: при некоторых формах НО могут наблюдаться утолщения и склерозы стыков черепных костей.

Эти рентгенологические признаки помогают врачам не только подтвердить диагноз НО, но и определить его тип, что влияет на прогноз и лечение. Например, типы I и IV НО могут характеризоваться менее выраженными рентгеновскими изменениями по сравнению с более тяжелыми типами II и III, где переломы и деформации обычно более значительные и узнаваемые.

Биохимические маркеры в диагностике НО

Биохимические маркеры могут использоваться для обнаружения аномалий в коллагене, характерных для НО. Например, повышенный уровень амино-терминального пропептида типа I коллагена (PINP) и карбокси-терминального телопептида типа I коллагена (CTX) в крови может указывать на нарушения метаболизма коллагена, как отмечено в работе Semler и др. (2012).

Генетическое тестирование

Генетическое тестирование — ключевой элемент диагностики, позволяющий точно установить тип НО за счет выявления конкретных мутаций в генах, ответственных за синтез коллагена (например, COL1A1 и COL1A2) или других белков (CRTAP, LEPRE1, PPIB и др.), участвующих в процессе формирования костей. В статье Shirin Toosi и др. (2019) [8] описывается молекулярно-генетический метод анализа, такой как секвенирование нового поколения (NGS), который позволяет определить генетическое основание заболевания. Техника включает подготовку ДНК, амплификацию, секвенирование и компьютерный анализ данных для выявления мутаций в множестве генов, которые связаны с несовершенным остеогенезом (НО).

Лечение бисфосфонатами

Бисфосфонаты являются часто используемыми агентами в терапии НО, с целью увеличения минеральной плотности костей и снижения риска переломов. В исследовании CG Shi и соавторов (2016) выяснено, что бисфосфонаты, такие как алендронат, памидронат и золедроновая кислота, эффективны в увеличении объема костной массы и улучшении структурных характеристик кости [9].

Генная терапия

В статье A. Schindeler и соавторов (2020) исследуются методики генной терапии, которые направлены на введение правильных копий мутированных генов или на редактирование самих генов для исправления мутаций, вызывающих несовершенный остеогенез (НО). Для коррекции генов часто используются вирусные векторы, которые специально создаются для доставки терапевтических генов в клетки, или системы редактирования генов, такие как CRISPR/Cas9, позволяющие проводить целенаправленное редактирование генома. Эта система работает как молекулярные «ножницы», целенаправленно находя специфические участки ДНК и проводя разрез и последующее редактирование или восстановление участка. Такой подход позволяет не только устранять мутации, но и потенциально восстанавливать нормальную физиологическую функцию генов, ответственных за синтез и структуру коллагена типа I, ключевого для качества и прочности костной ткани. Это может привести к снижению характерной для НО частоты переломов и улучшению общего состояния пациентов [10].

Физическая и реабилитационная терапия

Физическая и реабилитационная терапия направлены на усиление мышечного тонуса, улучшение баланса и предотвращение деформаций скелета. В обзорной статье Mueller B. и соавторов (2018) особое внимание уделяется значимости индивидуально подобранных реабилитационных программ для пациентов с несовершенным остеогенезом (НО). Авторы подчеркивают, что аэробные упражнения с низким уровнем воздействия, такие как плавание и езда на велосипеде, способствуют улучшению деятельности сердечно-сосудистой системы, не подвергая пациентов повышенному риску переломов. Также рекомендуется включение упражнений на растяжку в программу лечебной физкультуры для улучшения гибкости, что важно для предотвращения контрактур и поддержания амплитуды движений в суставах, упражнения на укрепления осанки для коррекции сколиоза. Эти виды упражнений представляют собой ключевые компоненты программы физической реабилитации, направленной на повышение функциональной активности и профилактику развития осложнений у пациентов с НО [11].

Ортопедические вспомогательные средства

Ортопедические вспомогательные средства включают применение шин, повязок и корсетов для стабилизации и поддержки различных участков тела. В обзоре [12] W Nijhuisk и соавт. (2022) уделяется внимание использованию конкретных ортопедических средств, таких как:

— Ортопедические шины: используются для иммобилизации и стабилизации конечностей после переломов или хирургических операций, помогая в процессе заживления и предотвращая дальнейшие травмы.

— Функциональные повязки: применяются для поддержания суставов в правильном положении, обеспечивания мягкой фиксации и ограничения чрезмерных движений, способных привести к повреждениям.

— Корсеты и спинки: используются для поддержки позвоночника, коррекции или предотвращения сколиоза и других деформаций позвоночника, а также для распределения нагрузки и уменьшения боли.

Эти вспомогательные средства ортопедии подбираются индивидуально и обычно интегрируются в комплексный план реабилитации пациента с НО для обеспечения максимально возможной функциональности и независимости в повседневной жизни.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение несовершенного остеогенеза (НО) представляет собой ряд инвазивных процедур, направленных на коррекцию структурных аномалий скелета и улучшение функционального состояния пациентов. В исследовании [13] RC Hamdy и соавторов (2016) акцентируется внимание на применении остеосинтеза с использованием интрамедуллярных стержней, таких как системы Тейля и Фассиера — Дювалье, которые вводятся в просвет длинных костей для обеспечения их стабилизации и уменьшения риска повторных переломов. Интрамедуллярные стержни служат внутрикостным опорным конструкциям, которые укрепляют и поддерживают осевую нагрузку, способствуя правильному выравниванию костей в процессе роста и заживления. Процедура остеосинтеза с применением таких имплантов может включать в себя ротационную остеотомию, где секции кости разъединяются и восстанавливаются в корректной ориентации для исправления деформации.

Возможное использование хирургических вмешательств также включает коррекцию деформаций позвоночника, таких как сколиоз или кифоз. Операции на позвоночнике могут потребовать применения спинальной фузии, где два или более позвонка фиксируются вместе, чтобы образовать однородную структуру.

Дополнительно может быть проведена артропластика для замены поврежденных суставов, что помогает уменьшить боль и восстановить моторную функцию.

Вывод

Несовершенный остеогенез (НО) представляет собой группу генетических заболеваний, характеризующихся преимущественно нарушениями в формировании костной ткани и коллагена, что приводит к повышенной ломкости костей. В зависимости от клинических проявлений и генетического фона, НО классифицируется на несколько типов, каждый из которых имеет свои особенности в клинической картине, тяжести симптомов и подходах к лечению. Ключевыми аспектами диагностики являются клинический осмотр, рентгенография и генетическое тестирование, нацеленные на выявление специфических мутаций. Терапевтический подход включает комплекс мер, начиная от медикаментозного лечения, такого как прием бисфосфонатов для укрепления костной ткани, до хирургического вмешательства в случаях тяжелых деформаций, а в купе с ними физическая терапия и применение ортопедических средств позволяют минимизировать клинические проявления, предотвратить осложнения и улучшить функциональные показатели, влияющие на качество жизни пациентов.

Литература:

1. «Osteogenesis imperfecta: current treatment options and future prospects» — JP Devogelaer, C Coppin, Treatments in Endocrinology, 2006.
2. «The evolution of the nosology of osteogenesis imperfecta» — M Chetty, IA Roomaney, P Beighton, Clinical Genetics, 2021.
3. «Clinical manifestations of osteogenesis imperfecta in adulthood: an integrative review of quantitative studies and case reports» — K Chougui, S Addab, T Palomo и соавт., American Journal of Medical Genetics, 2020.
4. «Modern classification and molecular-genetic aspects of osteogenesis imperfecta» — AR Zaripova, RI Khusainova — Vavilov Journal of Genetics and Breeding, 2020.
5. «Osteogenesis imperfecta: Clinical diagnosis, nomenclature and severity assessment» — F. Van Dijk, D. Sillence — Published in American Journal of Medical Genetics, 2014.
6. Rauch, F. and Glorieux, F.H. (2004) Osteogenesis Imperfecta. The Lancet, 363, 1377–1385. http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(04)16051–0.
7. «A mutation in the 5'-UTR of IFITM5 creates an in-frame start codon and causes autosomal-dominant osteogenesis imperfecta type V with hyperplastic callus» — O. Semler, L. Garbes, C. Netzer — Published in American Journal of Human Genetics, 2014.
8. «Osteogenesis and bone remodeling: A focus on growth factors and bioactive peptides» — Shirin Toosi, Javad Behravan, American Journal of Human Genetics, Epub 2019 Dec 19.
9. «Efficacy of bisphosphonates on bone mineral density and fracture rate in patients with osteogenesis imperfecta: a systematic review and meta-analysis», CG Shi, Y Zhang, W Yuan — American Journal of Therapeutics, 2016.
10. «Curative cell and gene therapy for osteogenesis imperfecta» — A Schindeler, LR Lee, AK O'Donohue, Journal of Bone and Mineral Research, 2020.
11. «Consensus statement on physical rehabilitation in children and adolescents with osteogenesis imperfecta», Mueller B., Engelbert R., Baratta-Ziska F., Orphanet Journal of Rare Diseases, 2018.
12. «Fractures in osteogenesis imperfecta: pathogenesis, treatment, rehabilitation and prevention» by W Nijhuis, M Verhoef, C van Bergen, H Weinans — Journal «Children», 2022.
13. «What's new in limb lengthening and deformity correction», RC Hamdy, M Bernstein, AT Fragomen, SR Rozbruch, The Journal of Bone and Joint Surgery, 2016.