В данном обзоре представлены рассмотрены данные о главном комплексе гистосовместимости, особенности которого лежат в основе реакции отторжения трансплантата, в патогенезе инфекционных заболеваний, онкологического процесса, иммунореактивных нежелательных реакций на лекарственные препараты.
Ключевые слова: главный комплекс гистосовместимости, human leukocyte antigen, иммунная система.
Исследование главного комплекса гистосовместимости началось с опытов по межлинейной пересадке опухолей мышам, проводимых американскими учеными Дж.Д. Литтл (G. D. Little), Дж. Снелл (G. Snell) в 20-х годах XX века. Было обнаружено более 30 генетических локусов, из-за различного строения которых следует отторжение трансплантата. Их назвали Н-локусы (англ. Histocompatibility) [1, 6]. Затем П. Горер (P. Gorer) и Дж. Снелла описали локус гистосовместимости H2, отвечающий за наиболее сильную реакцию отторжения [6]. У человека подобная система антигенов была открыта в 50-е годы ХХ и была названа НLА (Human Leukocyte Antigen), так как была обнаружена на лейкоцитах человека [3], аналогичного локусу Н-2 мышей. Позднее было введено общее обозначение для генов и их продуктов— MHC (от Major histocompatibility complex) и MHC-антигены [6].
Гены HLA являются одними из самых полиморфных всех генов человека и расположены на коротком плече (p) шестой аутосомной хромосомы, занимая более 4000 kb (kb — тысяча пар оснований) [2]. Области I класса содержат гены HLA-A, HLA-C и HLA-B, а области II класса — гены HLA-DR, HLA-DQ и HLA-DP [6]. Гены, содержащиеся в ядре клетки и кодирующие белки HLA, составляют генотип системы MHC, в то время как HLA-cпецифичности, выявляемые на клеточных мембранах, образуют фенотип [1]. Белки-продукты генов HLA находятся на поверхности клетки и помогают иммунной системе различать здоровые, инфицированные и онкологические клетки. Канавка в каждом белке HLA содержит фрагмент пептида, который в пораженных или инфицированных клетках происходит от аномальных или чужеродных белков. Это позволяет иммунной системе уничтожать измененные клетки [8]. В структуре системе генов HLА выделяют несколько классов, каждый из которых обладает характерными функциями и кодируют специфические белки. К классу I относятся классические HLA, с высоким полиморфизмом: A, B, C гены и неклассические гены, с ограниченным полиморфизмом: E, F, G. Так, полиморфизм HLA A составляет 489 аллелей, а HLA E всего 9. Продукты генов класса I — это гликопротеины, экспрессирующиеся на мембранах нуклеарных клеток, участвуют в презентации антигена [2] и контролируют иммунный ответ с помощью CD8+ T-лимфоцитов и естественных киллеров (NK-клетки) [5]. Молекула класса I состоит из тяжелой (альфа) цепи (44 кДа) — трансмембранный белок из трех доменов, трансмембранный фрагмент и внутрицитоплазматическмй домен, и легкой цепи (12 кДа) — β2-микроглобулин, кодируемый неполиморфным геном 15 хромосомы. Альфа-цепи кодируются генами локусов А, В, и С. Связывание Т-клеточного рецептора (TCR) CD8+ с комплексом пептид-МНС класса I запускает продукцию цитокинов CD8+ Т-клеток и их цитотоксическую активность. NK-клетки имеют рецепторы, которые при связывании с MHC класса I индуцирует подавление активности NK-клеток. Присутствие «чужеродного» пептида является ключевым сигналом активации для CD8+ Т-клеток, поэтому пептидсвязывающие характеристики отдельных молекул класса HLA I влияют на прогрессирование инфекционных и онкологических заболеваний (Carrington and Walker, 2012; Tang et al., 2012). Специфические аллели также связаны с аутоиммунными заболеваниями (Brown et al., 2016) и реакцией гиперчувствительности на лекарственные препараты (Illing et al., 2013) [4, 8].
НLА II класса включают: варианты классических генов DR, DP и DQ, кодирующих более полиморфную β-цепь и α-цепь, и неклассических генов DO, DM [5]. Их продукты экспресcируются на мембранах антиген-презентирующих клеток (АПК): дендритные клетки, макрофаги и В-клетоки [1], и представляют экзогенные пептиды для CD4+T-клеток [6]. Цепи α (33–35 кДа) и β (26–28 кДа) имеют по два неклеточных домена, связанных с трансмембранным фрагментом и внутриклеточным фрагментом (γ-цепь). Домены α2 и β2 консервативны, а домены α1 и β1 высокополиморфны.
К III классу HLA относятся гены, расположенные между генами молекул класса I и II [3], кодирующие факторов некроза опухоли, компоненты системы комплемента и белков теплового шока [1].
В развитии реакции отторжения наибольшее значение имеют молекулы МНС I и II классов. Помимо потенциальных преимуществ для гистосовместимости, секвенирование ДНК области HLA открывает новые перспективы в области молекулярно-эволюционной генетики населения человека. Разница в HLA определяет, как разные люди реагируют на одно и то же заболевание [8]. Понимание влияния строения белков HLA может улучшить дизайн лекарственных препаратов и вакцин. Сопоставление иммунореактивных нежелательных реакций с конкретными аллелями HLA позволит использовать фармакогеномический скрининг для выявления пациентов с наибольшим риском развития тяжелых лекарственных реакций [6].
Литература:
- Дмитриева Н. Г., Яковчик О. Н., Ватазин А. В., Зулькарнаев А. Б., Федулкина В. А. Система гистосовместимости при трансплантации почки // Альманах клинической медицины. 2014. № 31.
- Семин Е. В., Блохин Б. М., Каграманова К. Г., Майорова О. А. Система HLA: строение, функции, очевидная и возможная связь с аутоиммунными и атопическими заболеваниями // Лечебное дело. 2012. № 1.
- Соловьева А. С. Генетический контроль иммунного ответа // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2014. № 51.
- Morishima S, Kashiwase K, Matsuo K, et al. High-risk HLA alleles for severe acute graft-versus-host disease and mortality in unrelated donor bone marrow transplantation. Haematologica. 2016;101(4):491–8.
- Ozaki Y, Suzuki S, Kashiwase K, et al. Cost-efficient multiplex PCR for routine genotyping of up to nine classical HLA loci in a single analytical run of multiple samples by next generation sequencing. BMC Genomics. 2015;16(1):318. Published 2015 Apr 18. doi:10.1186/s12864–015–1514–4
- Redwood AJ, Pavlos RK, White KD, Phillips EJ. HLAs: Key regulators of T-cell-mediated drug hypersensitivity. HLA. 2018;91(1):3–16.
- Riesco L., Irure J., Rodrigo E., Guiral S., Ruiz J. C., Gómez J., López-Hoyos M., Segundo D. S. Anti-perlecan antibodies and acute humoral rejection in hypersensitized patients without forbidden HLA specificities after kidney transplantation. Transpl Immunol. 2018 Nov 17.
- Yarzabek B, Zaitouna AJ, Olson E, et al. Variations in HLA-B cell surface expression, half-life and extracellular antigen receptivity. Elife. 2018;7:e34961. Published 2018 Jul 10. doi:10.7554/eLife.34961
