Отправьте статью сегодня! Журнал выйдет 9 августа, печатный экземпляр отправим 13 августа
Опубликовать статью

Молодой учёный

Human leukocyte antigen, основы и перспективы

Медицина
04.02.2019
409
Поделиться
Библиографическое описание
Беляков, Е. С. Human leukocyte antigen, основы и перспективы / Е. С. Беляков, Е. Ю. Мельничук. — Текст : непосредственный // Молодой ученый. — 2019. — № 5 (243). — С. 41-42. — URL: https://moluch.ru/archive/243/56288/.


В данном обзоре представлены рассмотрены данные о главном комплексе гистосовместимости, особенности которого лежат в основе реакции отторжения трансплантата, в патогенезе инфекционных заболеваний, онкологического процесса, иммунореактивных нежелательных реакций на лекарственные препараты.

Ключевые слова: главный комплекс гистосовместимости, human leukocyte antigen, иммунная система.

Исследование главного комплекса гистосовместимости началось с опытов по межлинейной пересадке опухолей мышам, проводимых американскими учеными Дж.Д. Литтл (G. D. Little), Дж. Снелл (G. Snell) в 20-х годах XX века. Было обнаружено более 30 генетических локусов, из-за различного строения которых следует отторжение трансплантата. Их назвали Н-локусы (англ. Histocompatibility) [1, 6]. Затем П. Горер (P. Gorer) и Дж. Снелла описали локус гистосовместимости H2, отвечающий за наиболее сильную реакцию отторжения [6]. У человека подобная система антигенов была открыта в 50-е годы ХХ и была названа НLА (Human Leukocyte Antigen), так как была обнаружена на лейкоцитах человека [3], аналогичного локусу Н-2 мышей. Позднее было введено общее обозначение для генов и их продуктов— MHC (от Major histocompatibility complex) и MHC-антигены [6].

Гены HLA являются одними из самых полиморфных всех генов человека и расположены на коротком плече (p) шестой аутосомной хромосомы, занимая более 4000 kb (kb — тысяча пар оснований) [2]. Области I класса содержат гены HLA-A, HLA-C и HLA-B, а области II класса — гены HLA-DR, HLA-DQ и HLA-DP [6]. Гены, содержащиеся в ядре клетки и кодирующие белки HLA, составляют генотип системы MHC, в то время как HLA-cпецифичности, выявляемые на клеточных мембранах, образуют фенотип [1]. Белки-продукты генов HLA находятся на поверхности клетки и помогают иммунной системе различать здоровые, инфицированные и онкологические клетки. Канавка в каждом белке HLA содержит фрагмент пептида, который в пораженных или инфицированных клетках происходит от аномальных или чужеродных белков. Это позволяет иммунной системе уничтожать измененные клетки [8]. В структуре системе генов HLА выделяют несколько классов, каждый из которых обладает характерными функциями и кодируют специфические белки. К классу I относятся классические HLA, с высоким полиморфизмом: A, B, C гены и неклассические гены, с ограниченным полиморфизмом: E, F, G. Так, полиморфизм HLA A составляет 489 аллелей, а HLA E всего 9. Продукты генов класса I — это гликопротеины, экспрессирующиеся на мембранах нуклеарных клеток, участвуют в презентации антигена [2] и контролируют иммунный ответ с помощью CD8+ T-лимфоцитов и естественных киллеров (NK-клетки) [5]. Молекула класса I состоит из тяжелой (альфа) цепи (44 кДа) — трансмембранный белок из трех доменов, трансмембранный фрагмент и внутрицитоплазматическмй домен, и легкой цепи (12 кДа) — β2-микроглобулин, кодируемый неполиморфным геном 15 хромосомы. Альфа-цепи кодируются генами локусов А, В, и С. Связывание Т-клеточного рецептора (TCR) CD8+ с комплексом пептид-МНС класса I запускает продукцию цитокинов CD8+ Т-клеток и их цитотоксическую активность. NK-клетки имеют рецепторы, которые при связывании с MHC класса I индуцирует подавление активности NK-клеток. Присутствие «чужеродного» пептида является ключевым сигналом активации для CD8+ Т-клеток, поэтому пептидсвязывающие характеристики отдельных молекул класса HLA I влияют на прогрессирование инфекционных и онкологических заболеваний (Carrington and Walker, 2012; Tang et al., 2012). Специфические аллели также связаны с аутоиммунными заболеваниями (Brown et al., 2016) и реакцией гиперчувствительности на лекарственные препараты (Illing et al., 2013) [4, 8].

НLА II класса включают: варианты классических генов DR, DP и DQ, кодирующих более полиморфную β-цепь и α-цепь, и неклассических генов DO, DM [5]. Их продукты экспресcируются на мембранах антиген-презентирующих клеток (АПК): дендритные клетки, макрофаги и В-клетоки [1], и представляют экзогенные пептиды для CD4+T-клеток [6]. Цепи α (33–35 кДа) и β (26–28 кДа) имеют по два неклеточных домена, связанных с трансмембранным фрагментом и внутриклеточным фрагментом (γ-цепь). Домены α2 и β2 консервативны, а домены α1 и β1 высокополиморфны.

К III классу HLA относятся гены, расположенные между генами молекул класса I и II [3], кодирующие факторов некроза опухоли, компоненты системы комплемента и белков теплового шока [1].

В развитии реакции отторжения наибольшее значение имеют молекулы МНС I и II классов. Помимо потенциальных преимуществ для гистосовместимости, секвенирование ДНК области HLA открывает новые перспективы в области молекулярно-эволюционной генетики населения человека. Разница в HLA определяет, как разные люди реагируют на одно и то же заболевание [8]. Понимание влияния строения белков HLA может улучшить дизайн лекарственных препаратов и вакцин. Сопоставление иммунореактивных нежелательных реакций с конкретными аллелями HLA позволит использовать фармакогеномический скрининг для выявления пациентов с наибольшим риском развития тяжелых лекарственных реакций [6].

Литература:

  1. Дмитриева Н. Г., Яковчик О. Н., Ватазин А. В., Зулькарнаев А. Б., Федулкина В. А. Система гистосовместимости при трансплантации почки // Альманах клинической медицины. 2014. № 31.
  2. Семин Е. В., Блохин Б. М., Каграманова К. Г., Майорова О. А. Система HLA: строение, функции, очевидная и возможная связь с аутоиммунными и атопическими заболеваниями // Лечебное дело. 2012. № 1.
  3. Соловьева А. С. Генетический контроль иммунного ответа // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2014. № 51.
  4. Morishima S, Kashiwase K, Matsuo K, et al. High-risk HLA alleles for severe acute graft-versus-host disease and mortality in unrelated donor bone marrow transplantation. Haematologica. 2016;101(4):491–8.
  5. Ozaki Y, Suzuki S, Kashiwase K, et al. Cost-efficient multiplex PCR for routine genotyping of up to nine classical HLA loci in a single analytical run of multiple samples by next generation sequencing. BMC Genomics. 2015;16(1):318. Published 2015 Apr 18. doi:10.1186/s12864–015–1514–4
  6. Redwood AJ, Pavlos RK, White KD, Phillips EJ. HLAs: Key regulators of T-cell-mediated drug hypersensitivity. HLA. 2018;91(1):3–16.
  7. Riesco L., Irure J., Rodrigo E., Guiral S., Ruiz J. C., Gómez J., López-Hoyos M., Segundo D. S. Anti-perlecan antibodies and acute humoral rejection in hypersensitized patients without forbidden HLA specificities after kidney transplantation. Transpl Immunol. 2018 Nov 17.
  8. Yarzabek B, Zaitouna AJ, Olson E, et al. Variations in HLA-B cell surface expression, half-life and extracellular antigen receptivity. Elife. 2018;7:e34961. Published 2018 Jul 10. doi:10.7554/eLife.34961
Можно быстро и просто опубликовать свою научную статью в журнале «Молодой Ученый». Сразу предоставляем препринт и справку о публикации.
Опубликовать статью
Ключевые слова
главный комплекс гистосовместимости
human leukocyte antigen
иммунная система
Молодой учёный №5 (243) февраль 2019 г.
Скачать часть журнала с этой статьей(стр. 41-42):
Часть 1 (стр. 1-101)
Расположение в файле:
стр. 1стр. 41-42стр. 101

Молодой учёный