В данной статье отражаются результаты исследования аутоантител в сыворотке крови методом ИФА, а также общие иммуноглобулины (Ig) A, M, G, про- и противовоспалительные интерлейкины. Установлено, что у женщин с невынашиванием беременности, имеющих в крови аутоантитела, наблюдаются изменения в показателях общих иммуноглобулинов с выраженным увеличением Ig G.
Ключевые слова: невынашивание беременности, аутоантитела, иммунный статус, цитокиновый статус
A total of 275 women were examined, 58 of them women who had from 1 to 4 complete pregnancies, and 217 women who had 2 or more spontaneous abortions. Using the ELISA in the serum, autoantibodies were determined, as well as general immunoglobulins (Ig) A, M, G, pro- and anti-inflammatory interleukins. It was found that in women with miscarriage who have autoantibodies in the blood, changes in the parameters of general immunoglobulins with a pronounced increase in IgG are observed. There is also a change in the cytokine status towards a pronounced increase in pro-inflammatory interleukins and a decrease in anti-inflammatory interleukins.
Keywords: anti-inflammatory interleukins, autoantibodies were determined, immunoglobulins
Актуальность. Сывороточная концентрация любых антител у здоровых женщин поддерживается в узких физиологических рамках, тогда как у женщин, страдающих невынашиванием беременности, имевших в анамнезе случаи гибели плода или рождения детей с пороками развития, концентрация многих антител выходит за границы физиологической нормы более чем в 90 % случаев [6]. Характерно, что чем более выражены изменения в содержании антител, тем чаще наблюдаются неблагоприятные исходы беременности. Даже небольшие отклонения (порядка 10–15 % от нормы) в содержании антител примерно в каждом восьмом случае ведут к остановке развития беременности или рождению ребенка с нарушениями, а стойкое двукратное превышение (или снижение) их уровня ведет к неблагоприятным исходам более чем в 60 % случаев. Избыток материнских антител, может создавать предпосылки для развития патологии плода за счет прямой антителообусловленной агрессии либо в результате эпигенетического иммунного импринтинга [7].
В последние годы в качестве этиологических факторов невынашивания стали рассматриваться иммунологические отклонения, в частности, циркуляция в крови антинуклеарных антител (АНА) или аутоантител к ДНК, которые представляют собой группу аутоантител, агрессия которых направлена против цельного ядра клетки или отдельных его компонентов. Повышенные титры аутоантител к ДНК могут вызывать воспалительные изменения в плаценте и запускать реакцию отторжения плода. Умеренно повышенные уровни антиДНК-антител в большинстве случаев не вызывают клинических проявлений вне беременности. Привычное невынашивание беременности может быть единственным клиническим проявлением аутоиммунного процесса в организме [1, 9].
Доказано, что наличие антител к щитовидной железе (ЩЖ) в крови беременных женщин является фактором риска развития субклинического гипотиреоза во время беременности. [8,9]
Разнообразные иммунопатологические процессы и последствия хламидийных инфекций содействуют выработке аутоантител-cHSP60, которые могут способствовать аутоиммунной агрессии по отношению к клеткам и вызывать развитие таких заболеваний, как аутоиммунный артрит, рассеянный склероз, атеросклероз, васкулит, диабет, тиреоидит и другие. Среди них такие как: осложнения беременности, преждевременные роды, привычный и самопроизвольный аборты, эктопическая беременность, трубный фактор бесплодия и безуспешные попытки искусственного оплодотворения [11,12].
Основной причиной невынашивания беременности у женщин с аутоантителами являются стойкие системные иммунные изменения, затрагивающие механизмы иммунорегуляции беременности, а у женщин с нормально протекающей беременностью не сопровождаются заметными системными нарушениями (вызывают лишь локальные изменения) [7].
Цель исследования: проанализировать изменение иммунологических показателей у женщин с невынашиванием беременности при наличии у них в крови аутоантител.
Материал иметоды. Обследованы 275 женщин, которые были разделены на 2 группы. В первую группу вошли 58 женщин, имевших от 1 до 4 полноценных беременностей, во вторую группу — 217 женщин, у которых в анамнезе было 2 и более самопроизвольных прерываний беременности. Антитела к тиреопероксидазе (АТ-ТП) и тиреоглобулину (АТ-ТГ) в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием стандартных тест-систем фирмы «ХЕМА-МЕДИКА» (Россия). Для определения антител к двуспиральной ДНК (ds ДНК), к односпиральной ДНК (ss ДНК), аутоантител-cHSP60, а также общих иммуноглобулинов (Ig) A, M, G, провоспалительных — интерлейкин-1бета (ИЛ-1бета), фактор некроза опухолей-α (ФНО-α), и противовоспалительных — интерлейкин -10 (ИЛ-10) в сыворотке крови использовался метод ИФА (стандартные наборы ЗАО «Вектор-Бест», Россия).
Результаты иих обсуждение.
Установлено, что у женщин первой группы антитела к тиреопероксидазе встречались в 12,3±1,5 % случаев, во второй группе женщин эти антитела встречались в 33,6±3,4 % случаев (P<0,001), причем, в этой группе женщин у 14,3 % обследованных антитела к тиреопероксидазе имелись в высоких титрах.
Антитела к тиреоглобулину у женщин первой группы встречались в 6,2±0,9 % случаев. У женщин второй группы эти антитела встречались в 23,4±2,9 % (P<0,001), в этой группе высокие титры антител к тиреоглобулину встречались у 8,6 % обследованных.
У женщин первой группы антитела к двуспиральной ДНК были выявлены в 5,7±0,7 % случаев, у женщин второй группы эти антитела выявлены в 12,5±1,1 % случаев (P<0,05). Антитела к односпиральной ДНК у женщин первой группы были выявлены в 4,1±0,5 % случаев, у женщин второй группы эти антитела встречались в 9,3±1,2 % (P<0,001). В связи с тем, что ss ДНК более иммуногенна, чем ds ДНК, определение антител только к ss ДНК позволяет выявить возникновение заболевания в более ранние сроки. Сочетанное определение антител к ДНК-ds и ДНК-ss увеличивает диагностическую значимость этих антител.
Выявляемость антител к белку теплового шока (HSP60) при исследовании в первой группе составила 8,1±1,2 % случаев, у женщин второй группы эти антитела встречались в 39,3±2,8 % (P<0,001). При этом хламидийная инфекция была выявлена в первой группе в 5,2±2,8 % случаев, у женщин второй группы эта инфекция встречалась в 16,5±2,1 % (P<0,001). Это позволяет предположить, что у значительной части женщин одной из причин невынашивания беременности могут являться HSP60.
При обследовании женщин первой группы средний показатель провоспалительного интерлейкина ФНО-α составил 216,4±23,7 пг/мл, что было в пределах референсных значений, у женщин второй группы этот показатель был достоверно выше, по сравнению с первой группой, и составлял 392,1± 42,5 пг/мл (Р<0,001), что также было выше референсных значений.
Результат средних значений ИЛ-10 у женщин первой группы составлял 438,6 ± 46,1 пг/мл, что было в пределах референсных значений. У женщин второй группы этот показатель был достоверно ниже по сравнению с первой группой и составлял 296,7±32,4 пг/мл (Р<0,001) что было также в пределах референсных значений.
При исследовании показателей гуморального иммунитета было установлено, что средние показатели общих IgА у женщин первой группы составляли 4,2±0,5 мг/мл. У женщин второй группы этот показатель был недостоверно ниже по сравнению с первой группой и составлял 3,1±0,4 пг/мл, оба показателя были в пределах референсных значений.
Средний показатель общих IgМ у женщин первой группы составлял 2,2±0,3 мг/мл, что было в пределах референсных значений. У женщин второй группы этот показатель был недостоверно выше по сравнению с первой группой и составлял 3,2±0,5 пг/мл, что было выше референсных значений.
Из полученных данных видно, что у женщин с невынашиванием беременности встречаемость антител к ДНК незначительная. В тоже время необходимо отметить, что обнаружение повышенного титра антиДНК-антител, требует проведения полного скрининга по другим аутоантителам, поскольку это может быть связано с наличием других сопутствующих аутоиммунных заболеваний. При этом у женщин с невынашиванием беременности встречаемость АТ-ТПО и ТГ, а также антител к HSP60 более высокая.
Имеется предположение, что антитела к ЩЖ выступают как маркеры генерализованной иммунной дисфункции, в частности нарушения функции Т-клеток, которая и приводит к развитию спонтанного аборта [4]. Это предположение подтверждается полученными нами данными, что у женщин, имеющих в крови аутоантитела, имеются изменения в показателях общих иммуноглобулинов с выраженным увеличением IgG. Также отмечаются изменения цитокинового статуса в сторону выраженного увеличения провоспалительных интерлейкинов и снижения противовоспалительных интерлейкинов.
Поэтому при выявлении повышенного уровня АТ-ТПО без других признаков аутоиммунного тиреоидита необходима динамическая оценка функции ЩЖ во время беременности (в каждом триместре). На ранних сроках беременности АТ-ТПО могут косвенно свидетельствовать о снижении функциональных резервов ЩЖ, риске развития субклинического гипотиреоза и спонтанного прерывания беременности [4].
Выводы: Уженщин с невынашиванием беременности, имеющих в крови аутоантитела, наблюдаются изменения в показателях общих иммуноглобулинов с выраженным увеличением IgG. Также отмечается изменение цитокинового статуса в сторону выраженного увеличения провоспалительных интерлейкинов и снижения противовоспалительных интерлейкинов.
Литература:
- Абдрахманова Л. Р. и др. Определение антинуклеарных антител при иммуноконфликтной беременности //Медицинская иммунология. — 2003. — Т. 5. — №. 1–2. — С. 57–66
- Алиева С. А., Хашаева Т. Х. Взаимосвязь циркуляции антифосфолипидных антител и аутоиммунных заболеваний щитовидной железы у пациенток с невынашиванием беременности //Акушерство, гинекология и репродукция. — 2014. — Т. 8. — №. 4. С. 57.
- Влияние аутоиммунной патологии на течение беременности и исход родов / А. Ю. Щербаков, А. Я. Бердиков, В. Ю. Щербаков, Е. А. Новикова // Международный медицинский журнал. — 2007. — Т. 13, № 1. — С. 95–98
- Капустина Е. Ю., Сандакова Е. А. Акушерские и перинатальные аспекты аутоиммунного тиреоидита //Пермский медицинский журнал. — 2010. — Т. 27. — №. 2. — С. 139–143.
- Комиссаренко Ю. И., Бобрик М. И. Аутоиммунные нарушения при эндокринной патологии. Новый взгляд на диагностику и менеджмент// Международный эндокринологический журнал. — 2016. — №. 4 (76). — С. 41–44
- Полетаев А. Б. Иммунофизиология и иммунопатология. — Мед. Информ. Анентство, М. — 2008. — 205 с.
- Полетаев А. Б. Иммунология беременности и эмбриотропные аутоантитела // Вестник «МЕДСИ». — 2010. — № 8. — С. 38–44.
- Пруммель М., Вирсинга В. Невынашивание беременности: могут ли быть виноваты антитела к ТПО? //Клиническая и экспериментальная тиреоидология. — 2006. — Т. 2. — №. 4. С. 52–54.
- Степанова Р. Н., Макарова О. М. Антинуклеарные аутоантитела (ана) у женщин, страдающих привычной потерей беременности //Курский научно-практический вестник» Человек и его здоровье». — 2010. — №. 1.. — С. 97–99.
- Титова Л. Ю., Аристархов В. Г., Пузин Д. А. Гипотиреоз и беременность //Российский медико-биологический вестник имени академика ИП Павлова. — 2013. — №. 2. — С. 97–101.
- Alard J. E. et al. Modulation of endothelial cell damages by anti-Hsp60 autoantibodies in systemic autoimmune diseases //Autoimmunity reviews, 2007, Т. 6, № 7, С. 438–443.
- Cappello F. et al. Chlamydia trachomatis infection and anti-Hsp60 immunity: the two sides of the coin //Plos Pathog, 2009, Т.5, № 8, С. e1000552.
