Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия: современное состояние, проблемы диагностики и лечения

Гетеротопическое окостенение (ГO) представляет собой расстройство, характеризующееся образованием эктопической кости в мягких тканях. Приобретенное ГO обычно возникает в ответ на травму и относительно распространено, но его этиология остается плохо изученной. Fibrodysplasia ossificans progressiva (ФОП), также известная как Myositis ossificans progressiva или синдром каменного человека является наиболее изнурительной формой ГO [1].

Fibrodysplasia ossificans progressiva (ФОП) — это тяжело инвалидизирующее наследственное расстройство соединительной ткани, характеризующееся врожденными пороками развития больших пальцев ног и прогрессирующим гетеротопным окостенением, которое образует качественно нормальную кость в характерных внескелетных участках. Распространенность во всем мире составляет примерно 1/2 000 000. Нет никаких этнических, расовых, гендерных или географических пристрастий к ФОП. Оно рассматривается как одно из трудноизлечимых расстройств, которое является не только чрезвычайно инвалидизирующим заболеванием, но и состоянием, значительно сокращающим продолжительность жизни. Дети, у которых есть ФОП, выглядят нормальными при рождении, за исключением врожденных пороков развития больших пальцев ног. В течение первого десятилетия жизни происходят спорадические эпизоды болезненных отеков мягких тканей (вспышки), которые часто вызваны повреждением мягких тканей: внутримышечными инъекциями, вирусной инфекцией, мышечным растяжением, падениями или усталостью [2]. Гетеротопное окостенение может происходить в любом месте, но обычно поражает области, находящиеся в непосредственной близости от осевого скелета на ранних стадиях, прежде чем прогрессировать в аппендикулярный скелет. Это может привести к ограничению движения в результате окостенения, влияющего на подвижность суставов. Проблемы с глотанием и речью могут возникать при окостенении, затрагивающем челюсть, голову и шею, а ограничение работы дыхательных путей и дыхания может привести к синдрому грудной недостаточности [3].

Описаны пациенты с атипичными формами ФОП. Они либо имеют классические черты ФОП, плюс одну или несколько нетипичных особенностей [ФОП плюс], либо присутствуют с существенными вариациями в одной или обеих из двух классических определяющих особенностей ФОП [вариативное ФОП]. Классический ФОП вызван рецидивирующей активирующей мутацией (617G>A; R206H) в гене ACVR1/ALK2, кодирующем рецептор активина А типа I/активин-подобную киназу 2, рецептор костного морфогенетического белка (БМП) типа I. Атипичные пациенты с ФОП также имеют гетерозиготные мутации ACVR1 [4].

ФОП наследуется аутосомно-доминантным образом. Большинство пораженных лиц представляют собой симплексные случаи (т. е. единичное явление в семье), возникающие в результате патогенного варианта de novo гена ACVR1 . Редко у человека с диагнозом ФОП есть пострадавший родитель. Если родитель пробанда поражен и/или известно, что патогенный вариант идентифицирован в пробанде, риск для сибсов составляет 50 % [5].

Почти 90 % пациентов с ФОП неправильно диагностируются и неправильно лечатся и, таким образом, проходят диагностические процедуры, которые могут вызвать пожизненную инвалидность. На сегодняшний день число зарегистрированных существующих случаев во всем мире составляет около 700. Клиническое обследование, радиологическая оценка и генетический анализ на мутацию гена ACVR1 считаются подтверждающими инструментами для ранней диагностики заболевания [6].

В недавних исследованиях оценивали 7 детей для диагностики прогрессирующей фибродисплазии до начала гетеротопического окостенения. История болезни, физикальное обследование и обследование скелета были получены на всех пациентов, а также проведено клиническое генетическое тестирование на каноническую мутацию fibrodysplasia ossificans progressiva. И по результатам все 7 детей (4 девочки и 3 мальчика; в возрасте от 3 месяцев до 6 лет) имели врожденные пороки развития больших пальцев ног, но ни у одного из них не было рентгенологических доказательств гетеротопного окостенения на момент оценки. У пяти из 7 детей были поражения мягких тканей шеи и спины, что наводит на мысль о ранних вспышках прогрессирующей фибродисплазии, 3 из которых прошли инвазивные диагностические процедуры, которые усугубили их состояние. У двух детей не было истории или признаков отека мягких тканей или вспышек патологического окостенения. Анализ последовательности ДНК показал, что у всех 7 детей была однонуклеотидная замена (c.617G>A) в кодоне 206 в глицин-сериновом активационном домене рецептора активина IA, который является рецептором костного морфогенетического белка типа 1 [7].

Отделение травматологии и ортопедии больницы «Рашид» в ОАЭ сообщают о случае 3-х летнего пакистанского мальчика, привезенного родителями в медицинское учреждение. У него были клинические и радиологические особенности прогрессирующей ФОП и множественные болезненные шишки на спине из-за твердых масс, а также уплотнения в плечах, шее и левом бедре. Он перенес хирургическое иссечение левого тазобедренного сустава с последующим развившимся окостенением и, с соответствующей, ранней инвалидностью. Рентгенологическое исследование выявило широко распространенное гетеротопическое окостенение. Все результаты лабораторных анализов крови были в норме [15].

ФОП при неправильном диагнозе может привести к ненужному хирургическому вмешательству и плачевным результатам с ранней инвалидностью [8]. Педиатры должны знать о ранних диагностических особенностях прогрессирующей фибродисплазии еще до появления гетеротопического окостенения. Эта осведомленность должна побудить к ранним генетическим консультациям и тестированию, а также к установлению тщательных мер предосторожности для предотвращения ятрогенного вреда [9].

В настоящее время нет окончательного лечения, но короткий 4-дневный курс высоких доз кортикостероидов, начатый в течение первых 24 часов после вспышки, может помочь уменьшить интенсивное воспаление и отек тканей, наблюдаемые на ранних стадиях заболевания. Профилактическое лечение основано на предотвращении падений с использованием бытовых мер безопасности и амбулаторных устройств; использование защитных головных уборов для уменьшения последствий падений; оперативная медицинская помощь после падения с учетом профилактического применения кортикостероидов; наблюдение диетологом для людей с трудностями в питании; профилактическая стоматологическая помощь с мерами предосторожности во избежание травм; ортодонтическое лечение у практикующего врача с опытом работы с ФОП; консультация с экспертом-анестезиологом с опытом работы с ФОП перед плановой анестезией; использование плавания, спирометрии; вентиляция с положительным давлением показана при механических затруднениях дыхания, включая синдром грудной недостаточности; противовоспалительные препараты при обострении заболевания; применение кортикостероидов при проявлении симптоматики в подчелюстной области или челюсти, крупных суставов, после значительной травмы мягких тканей, а также для профилактики до стоматологических и хирургических процедур [10]. Психологическая поддержка также необходима [11]. Средняя продолжительность жизни составляет примерно 40 лет. Большинство пациентов прикованы к инвалидной коляске к концу второго десятилетия жизни и обычно умирают от осложнений синдрома грудной недостаточности [12].

Отделение ортопедической хирургии медицинской школы Перельмана в Университете Пенсильвании разработали такую модель у мышей для ФОП (Acvr1 (R206H / +)), которая повторяет болезнь человека и предоставляет ценный новый инструмент для тестирования и разработки эффективных методов лечения. ФОП у мышей и другие модели, например, у дрозофилы, рыбок данио, кур, предоставляют арсенал инструментов для понимания передачи сигналов комплекса остеогенеза BMP и решения нерешенных вопросов механизмов заболевания, которые имеют отношение не только к ФОП, но и к широкому спектру расстройств, связанных с регенеративной медициной и метаморфозами тканей [13].

Заключение. Fibrodysplasia ossificans progressiva — тяжелое заболевание, которое часто провоцируются травмами мягких тканей, внутримышечными инъекциями, вирусной инфекцией, растяжением мышц, падениями или усталостью. При таких вспышках скелетные мышцы, сухожилия, связки, фасции и апоневрозы превращаются в гетеротопическую кость, делая движение невозможным. Гетеротопическое окостенение значительно сокращает продолжительность жизни и в большинстве случаев неправильно диагностируется, вследствие чего проводятся лишние хирургические вмешательства, которые могут привести к пожизненной инвалидности. Правильно поставленный диагноз, своевременное лечение и соблюдение выше указанных рекомендаций улучшат состояние пациента.

Литература:

1. Kaliya-Perumal AK, Carney TJ, Ingham PW. Fibrodysplasia ossificans progressiva: current concepts from bench to bedside. // Dis Model Mech. 2020;13(9):dmm046441. doi: 10.1242/dmm.046441.
2. Pignolo RJ, Shore EM, Kaplan FS. Fibrodysplasia ossificans progressiva: clinical and genetic aspects. // Orphanet J Rare Dis. 2011;6:80. doi: 10.1186/1750–1172–6–80.
3. Akesson LS, Savarirayan R. Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. 2020 Jun 11. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2023.
4. Ravazzolo R, Bocciardi R. Genomic Context and Mechanisms of the ACVR1 Mutation in Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. // Biomedicines. 2021;9(2):154. doi: 10.3390/biomedicines9020154.
5. Allen RS, Tajer B, Shore EM, Mullins MC. Fibrodysplasia ossificans progressiva mutant ACVR1 signals by multiple modalities in the developing zebrafish. // Elife. 2020;9:e53761. doi: 10.7554/eLife.53761.
6. Shah ZA, Rausch S, Arif U, El Yafawi B. Fibrodysplasia ossificans progressiva (stone man syndrome): a case report. // J Med Case Rep. 2019;13(1):364. doi: 10.1186/s13256–019–2297-z.
7. Yamamoto M, Stoessel SJ, Yamamoto S, Goldhamer DJ. Overexpression of Wild-Type ACVR1 in Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Mice Rescues Perinatal Lethality and Inhibits Heterotopic Ossification. // J Bone Miner Res. 2022;37(11):2077–2093. doi: 10.1002/jbmr.4617.
8. Pignolo RJ, Shore EM, Kaplan FS. Fibrodysplasia ossificans progressiva: diagnosis, management, and therapeutic horizons. // Pediatr Endocrinol Rev. 2013;10 Suppl 2(0 2):437–48.
9. Gencer-Atalay K, Ozturk EC, Yagci I, Ata P, Delil K, Ozgen Z, Akyuz G. Challenges in the treatment of fibrodysplasia ossificans progressiva. // Rheumatol Int. 2019;39(3):569–576. doi: 10.1007/s00296–018–4179-x.
10. Wentworth KL, Masharani U, Hsiao EC. Therapeutic advances for blocking heterotopic ossification in fibrodysplasia ossificans progressiva. // Br J Clin Pharmacol. 2019;85(6):1180–1187. doi: 10.1111/bcp.13823.
11. de Ruiter RD, Smilde BJ, Pals G, Bravenboer N., et al. Fibrodysplasia Ossificans Progressiva: What Have We Achieved and Where Are We Now? // Follow-up to the 2015 Lorentz Workshop. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:732728. doi: 10.3389/fendo.2021.732728.
12. Pignolo RJ, Hsiao EC, Baujat G, Lapidus D, Sherman A, Kaplan FS. Prevalence of fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) in the United States: estimate from three treatment centers and a patient organization. // Orphanet J Rare Dis. 2021;16(1):350. doi: 10.1186/s13023–021–01983–2.
13. Kaplan FS, Chakkalakal SA, Shore EM. Fibrodysplasia ossificans progressiva: mechanisms and models of skeletal metamorphosis. // Dis Model Mech. 2012;5(6):756–62. doi: 10.1242/dmm.010280.
14. Bauer AH, Bonham J, Gutierrez L, Hsiao EC, Motamedi D. Fibrodysplasia ossificans progressiva: a current review of imaging findings. // Skeletal Radiol. 2018;47(8):1043–1050. doi: 10.1007/s00256–018–2889–5.
15. Rashid U, Bari A, Maqsood A, Naz S, Ahmad TM. Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. // J Coll Physicians Surg Pak. 2016;26(2):154–155.