Statins are the principal class of lipid-lowering agents used for cardiovascular disease prevention; however, their use is associated with a moderate increase in the risk of type 2 diabetes mellitus (T2DM). This article systematizes current data on the incidence, mechanisms, and clinical significance of this effect. Large randomized trials and meta-analyses demonstrate a dose-dependent increase in new-onset T2DM risk during statin therapy, more pronounced with high-intensity regimens (atorvastatin, rosuvastatin) compared with moderate doses. The molecular mechanisms of the diabetogenic effect are discussed, including impaired GLUT4 translocation and insulin signaling in skeletal muscle and adipocytes, reduced insulin secretion by pancreatic β-cells due to intracellular cholesterol accumulation, and the role of geranylgeranyl pyrophosphate depletion. Mendelian randomization data supporting a causal relationship between HMG-CoA reductase inhibition and T2DM risk are presented. Differences in the diabetogenic potential of individual statins are addressed separately, particularly the more favorable profile of pitavastatin compared with atorvastatin and rosuvastatin. Despite the identified risk, the cardiovascular benefit of statins substantially outweighs the potential harm, supporting the appropriateness of their use according to established indications.

Keywords: statins, type 2 diabetes mellitus, insulin resistance, HMG-CoA reductase, GLUT4, Mendelian randomization, pitavastatin

Введение

Статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы, HMG-CoA редуктазы) остаются наиболее широко назначаемым классом препаратов для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Их эффективность в снижении уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и, соответственно, частоты инфарктов миокарда, инсультов и сердечно-сосудистой смертности подтверждена десятками рандомизированных исследований [1]. Вместе с тем, начиная с исследования WOSCOPS (2001) и особенно после публикации результатов исследования JUPITER (2008), накоплены данные о повышении риска впервые выявленного сахарного диабета 2 типа (СД2) на фоне статинотерапии [2].

Целью настоящего обзора является систематизация современных данных об эпидемиологии, частоте развития, молекулярных механизмах и клинической значимости диабетогенного эффекта статинов, а также анализ различий в диабетогенном потенциале отдельных представителей этого класса препаратов. Понимание данной проблемы имеет практическое значение, поскольку статины и сахарный диабет 2 типа тесно связаны общими факторами риска — ожирением, инсулинорезистентностью и атерогенной дислипидемией, — а сердечно-сосудистые заболевания часто предшествуют развитию СД2 [1].

Результаты исследования

Эпидемиологические данные и результаты клинических исследований

Первые указания на связь статинов с риском СД2 были получены в исследовании WOSCOPS. Однако решающим стало плацебо-контролируемое исследование JUPITER (розувастатин 20 мг), в котором частота новых случаев СД2 составила 270 случаев в группе розувастатина против 216 в группе плацебо (относительный риск увеличен приблизительно на 25 %) [3]. Коллаборативный мета-анализ 13 рандомизированных исследований с участием более 91 000 пациентов показал повышение риска СД2 на 9 % на фоне терапии статинами по сравнению с плацебо [4].

Мета-анализ, сравнивающий интенсивные и умеренные дозы статинов, продемонстрировал дополнительное повышение риска СД2 на 12 % при переходе к высокоинтенсивным схемам терапии; суммарно риск при высокоинтенсивной терапии может превышать таковой у плацебо на 20 % и более [5]. Индивидуальный метаанализ данных участников крупных статиновых исследований подтвердил дозозависимый характер эффекта: относительный риск ухудшения гликемического контроля у пациентов с исходным СД2 составил 1,10 при терапии низкой/умеренной интенсивности и 1,24 при высокоинтенсивной терапии [6]. При этом абсолютный избыточный риск СД2 составляет порядка одного дополнительного случая на 100–200 пациентов, получающих статины, в течение 5 лет, тогда как польза в отношении сердечно-сосудистых событий примерно в 10 раз превышает этот риск [7].

Молекулярные механизмы диабетогенного эффекта

Точный механизм повышения риска СД2 на фоне приёма статинов остаётся предметом активного изучения, однако выделяют несколько взаимодополняющих путей. Один из ключевых механизмов связан с нарушением инсулинового сигналинга и транслокации глюкозного транспортера GLUT4 в скелетных мышцах и адипоцитах. Экспериментальные исследования на культурах миотубов L6 показали, что симвастатин подавляет фосфорилирование инсулинового рецептора, субстрата инсулинового рецептора 1 (IRS-1), протеинкиназы AKT и гликогенсинтазы киназы-3β (GSK-3β), одновременно снижая экспрессию GLUT4, что приводит к угнетению захвата глюкозы [8].

Важную роль в этом процессе играет истощение геранилгеранилпирофосфата (GGPP) — промежуточного продукта мевалонатного пути, ингибируемого статинами. Показано, что дефицит GGPP нарушает геранилгеранилирование малых ГТФаз (RhoA, RAB8A, RAB13), что напрямую снижает инсулин-стимулированную транслокацию GLUT4 в скелетных мышцах; введение экзогенного GGPP или его предшественника геранилгераниола предотвращает симвастатин-индуцированную инсулинорезистентность как in vitro, так и in vivo [9].

На уровне поджелудочной железы статины снижают глюкозостимулированную секрецию инсулина β-клетками вследствие накопления внутриклеточного холестерина и нарушения кальций-зависимых сигнальных путей [1], а также за счёт снижения массы и пролиферации β-клеток при подавлении активности HMG-CoA редуктазы непосредственно в β-клетках, что продемонстрировано в экспериментах на мышах с тканеспецифичным нокаутом гена HMGCR [10]. В скелетных мышцах дополнительным механизмом служит активация АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPKα) с одновременным блокированием AKT, что также способствует развитию инсулинорезистентности [1].

Данные генетических исследований (менделевская рандомизация)

Наиболее весомые генетические доказательства в пользу вероятной причинно-следственной связи между ингибированием HMG-CoA редуктазы и риском СД2 получены методом менделевской рандомизации, использующим естественные генетические варианты гена HMGCR в качестве инструментальной переменной, имитирующей фармакологическое действие статинов. В работе Swerdlow et al. показано, что варианты HMGCR, ассоциированные со снижением уровня ЛПНП, одновременно связаны с повышением массы тела, окружности талии, уровня глюкозы натощак и риска СД2, что воспроизводит результаты клинических исследований статинов [11]. Последующие исследования в крупных биобанках (BioVU, eMERGE) подтвердили ассоциацию генетически предсказанного ингибирования HMGCR с повышенным риском СД2, не выявив при этом значимых ассоциаций с другими некардиоваскулярными заболеваниями [12]. Мультиомиксное менделевское рандомизационное исследование также показало, что в отличие от ингибирования PCSK9 (не ассоциированного с повышением риска СД2 в большинстве популяций), ингибирование HMGCR стабильно ассоциировано с небольшим повышением риска СД2 при сохранении сердечно-сосудистой пользы [13].

Различия диабетогенного потенциала отдельных статинов

Диабетогенный эффект неодинаков среди представителей класса статинов. Ретроспективные когортные исследования и мета-анализы указывают, что правастатин ассоциирован с наименьшим риском СД2 среди «традиционных» статинов, тогда как высокоинтенсивные аторвастатин и розувастатин — с наибольшим; в частности, розувастатин ассоциирован с повышением риска СД2 приблизительно на 25 % по сравнению с плацебо [14].

Особое место занимает питавастатин, который в отличие от других статинов демонстрирует нейтральный или даже благоприятный эффект на гликемический контроль. Систематический обзор и мета-анализ 13 исследований показал, что питавастатин ассоциирован с достоверно более низким риском новых случаев СД2 по сравнению с аторвастатином (относительный риск 0,86) и розувастатином (относительный риск 0,77) [15]. Экспериментальные данные на модели мышей с диетой, богатой жирами, показали, что на фоне питавастатина уровень глюкозы натощак и показатели инсулиновой чувствительности были значимо лучше, чем на фоне розувастатина, что связывают с менее выраженным угнетением инсулинового сигналинга и транслокации GLUT4 в адипоцитах [9]. В субанализах по группам риска розувастатин демонстрировал значимо более высокий риск СД2 по сравнению с питавастатином у пациентов с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией и хронической обструктивной болезнью лёгких [14].

Клиническое значение и практические рекомендации

Несмотря на подтверждённое повышение риска СД2, большинство новых случаев заболевания приходится на пациентов, изначально находящихся в верхней четверти распределения показателей гликемии, то есть на лиц с уже имевшимися факторами риска СД2 — метаболическим синдромом, нарушенной гликемией натощак, ожирением или уровнем гликированного гемоглобина, близким к диагностическому порогу [6]. Это позволяет предполагать, что статинотерапия преимущественно ускоряет манифестацию уже существующей предрасположенности к диабету, а не индуцирует заболевание de novo у метаболически здоровых лиц, хотя однозначно разграничить эти два механизма на основании имеющихся данных затруднительно.

Данные крупных клинических исследований показывают, что сердечно-сосудистая польза статинотерапии существенно превышает риск, связанный с развитием СД2. Так, по данным коллаборативного мета-анализа Sattar et al., лечение статинами 255 пациентов в течение 4 лет приводит в среднем к одному дополнительному случаю впервые выявленного СД2, но при этом предотвращает 5,4 крупных коронарных события (смерть от ИБС и нефатальный инфаркт миокарда) на каждое снижение уровня ЛПНП на 1,0 ммоль/л [4]. Выбор конкретного статина и интенсивности терапии определяется в первую очередь сердечно-сосудистым риском пациента; при сопоставимой сердечно-сосудистой эффективности альтернативных схем метаболический профиль препарата может служить дополнительным, но не основным критерием выбора.

Группы риска и практические подходы к мониторингу

На основании накопленных данных выделяют категории пациентов с наиболее высоким риском развития СД2 на фоне статинотерапии: лица с исходно нарушенной гликемией натощак или предиабетом, ожирением (индекс массы тела ≥30 кг/м²), метаболическим синдромом, артериальной гипертензией, а также пациенты старшего возраста и с отягощённым семейным анамнезом по СД2 [6]. У таких пациентов рекомендуется определение уровня глюкозы натощак и/или гликированного гемоглобина (HbA1c) перед началом статинотерапии и повторно через 3–6 месяцев после начала лечения или изменения дозы, с последующим ежегодным контролем при стабильном течении [7].

Важно, что развитие СД2 на фоне приёма статинов не является основанием для отмены терапии, поскольку снижение сердечно-сосудистого риска сохраняется и у пациентов с впервые выявленным диабетом. Международные клинические рекомендации (ACC/AHA, ESC/EAS) не предусматривают снижения дозы или отмены статинов при развитии СД2, а рекомендуют интенсификацию контроля гликемии параллельно с продолжением гиполипидемической терапии [1]. Необходимая интенсивность статинотерапии определяется прежде всего целевым уровнем ЛПНП и сердечно-сосудистым риском пациента; при наличии клинически равноценных вариантов достижения этой цели у пациентов с исходно высоким риском СД2 может быть рассмотрен препарат с более благоприятным метаболическим профилем, в частности питавастатин или правастатин, наряду с регулярным мониторингом показателей углеводного обмена [14, 15].

Ограничения обзора

Настоящий обзор имеет ряд ограничений. Во-первых, включённые исследования существенно различаются по дизайну — от рандомизированных контролируемых испытаний до ретроспективных когортных исследований и работ методом менделевской рандомизации, — что затрудняет прямое сопоставление количественных оценок риска. Во-вторых, значительная часть механистических данных получена на клеточных культурах и животных моделях и требует осторожной экстраполяции на человека. В-третьих, сравнения диабетогенного потенциала отдельных статинов в большинстве случаев основаны на непрямых сопоставлениях (ретроспективные когорты, мета-анализы наблюдательных данных), а не на прямых рандомизированных исследованиях типа «статин против статина». Наконец, величина диабетогенного эффекта зависит не только от свойств конкретного препарата, но и от исходного метаболического профиля пациента, что ограничивает возможность универсальных выводов вне контекста индивидуальной оценки риска.

Заключение

Статины оказывают умеренное, но статистически подтверждённое дозозависимое повышающее влияние на риск развития сахарного диабета 2 типа, в основе которого лежит комплекс молекулярных механизмов: нарушение инсулинового сигналинга и транслокации GLUT4 в скелетных мышцах и адипоцитах, снижение секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы и истощение геранилгеранилпирофосфата вследствие ингибирования мевалонатного пути. Вероятный причинный характер этой связи поддержан независимыми генетическими исследованиями методом менделевской рандомизации. Риск неодинаков среди представителей класса: наиболее выражен при применении высокоинтенсивных схем аторвастатина и розувастатина, тогда как питавастатин демонстрирует существенно более благоприятный метаболический профиль. Поскольку сердечно-сосудистая польза статинотерапии многократно превышает связанный с ней диабетогенный риск, отказ от назначения статинов по имеющимся показаниям не оправдан. Целесообразным представляется дифференцированный подход: у пациентов с исходно высоким риском СД2 при клинически равноценных вариантах — предпочтение препаратов с более нейтральным метаболическим профилем и регулярный контроль показателей углеводного обмена на протяжении всего периода терапии.

Литература:

1. Laakso M., Fernandes Silva L. Statins and risk of type 2 diabetes: mechanism and clinical implications // Frontiers in Endocrinology. — 2023. — Vol. 14. — Article 1239335. — DOI: 10.3389/fendo.2023.1239335.
2. Ridker P. M., Danielson E., Fonseca F. A. H., et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein (JUPITER Trial) // The New England Journal of Medicine. — 2008. — Vol. 359, No. 21. — C. 2195–2207. — DOI: 10.1056/NEJMoa0807646.
3. Ridker P. M., Pradhan A., MacFadyen J. G., et al. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial // The Lancet. — 2012. — Vol. 380, No. 9841. — C. 565–571. — DOI: 10.1016/S0140–6736(12)61190–8.
4. Sattar N., Preiss D., Murray H. M., et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials // The Lancet. — 2010. — Vol. 375, No. 9716. — C. 735–742. — DOI: 10.1016/S0140–6736(09)61965–6.
5. Preiss D., Seshasai S. R. K., Welsh P., et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis // JAMA. — 2011. — Vol. 305, No. 24. — C. 2556–2564. — DOI: 10.1001/jama.2011.860.
6. Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration. Effects of statin therapy on diagnoses of new-onset diabetes and worsening glycaemia in large-scale randomised blinded statin trials: an individual participant data meta-analysis // The Lancet Diabetes & Endocrinology. — 2024. — Vol. 12, No. 5. — C. 306–319. — DOI: 10.1016/S2213–8587(24)00040–8.
7. Sattar N. Statins and diabetes: what are the connections? // Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. — 2023. — Vol. 37, No. 3. — Article 101749. — DOI: 10.1016/j.beem.2023.101749.
8. Wu X. Y., Xu W. T., Chen Z. G., et al. Simvastatin induces insulin resistance in L6 skeletal muscle myotubes by suppressing insulin signaling, GLUT4 expression and GSK-3β phosphorylation // Life Sciences. — 2016. — Vol. 166. — C. 106–112. — DOI: 10.1016/j.lfs.2016.10.001.
9. Wang J., Sun Y., Xu W., et al. Geranylgeranyl pyrophosphate depletion by statins compromises skeletal muscle insulin sensitivity // Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. — 2022. — Vol. 13, No. 6. — C. 2977–2989. — DOI: 10.1002/jcsm.13061.
10. Takei S., Nagashima S., Takei A., et al. β-Cell-specific deletion of HMG-CoA reductase causes overt diabetes due to reduction of β-cell mass and impaired insulin secretion // Diabetes. — 2020. — Vol. 69, No. 11. — C. 2352–2363. — DOI: 10.2337/db19–0996.
11. Swerdlow D. I., Preiss D., Kuchenbaecker K. B., et al. HMG-coenzyme A reductase inhibition, type 2 diabetes, and bodyweight: evidence from genetic analysis and randomised trials // The Lancet. — 2015. — Vol. 385, No. 9965. — C. 351–361. — DOI: 10.1016/S0140–6736(14)61183–1.
12. Ference B. A., Robinson J. G., Brook R. D., et al. A Mendelian randomization approach using 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase gene variation to evaluate the association of statin-induced low-density lipoprotein cholesterol lowering with noncardiovascular disease phenotypes // JAMA Cardiology. — 2021. — Vol. 6, No. 1. — C. 51–59. — DOI: 10.1001/jamacardio.2020.4779.
13. Rosoff D. B., Wagner J., Jung J., Pacher P., Christodoulides C., Davey Smith G., Ray D., Lohoff F. W. Multiomic Mendelian randomization study investigating the impact of PCSK9 and HMGCR inhibition on type 2 diabetes across five populations // Diabetes. — 2025. — Vol. 74, No. 1. — C. 120–130. — DOI: 10.2337/db24–0451.
14. Chen Y.-H., Kang J., Chan W.-P., et al. Effects of pitavastatin, atorvastatin, and rosuvastatin on the risk of new-onset diabetes mellitus: a single-center cohort study // Journal of Clinical Medicine. — 2020. — Vol. 9, No. 11. — Article 3729. — DOI: 10.3390/jcm9113729.
15. Katsiki N., Athyros V. G., Karagiannis A., Mikhailidis D. P. Risk of new onset diabetes mellitus with pitavastatin as compared to atorvastatin and rosuvastatin: a systematic review and meta-analysis // Expert Review of Clinical Pharmacology. — 2024. — Vol. 17, No. 12. — C. 1113–1124. — DOI: 10.1080/17512433.2024.2433603.