Сахароснижающая терапия у больных сахарным диабетом II типа: подводные рифы



Сахарный диабет II типа (СД2) – мультифакториальное заболевание, обусловленное главным образом, развитием инсулинорезистентности и снижением секреции инсулина. Прием сахароснижающих препаратов требует соблюдения определенных мер безопасности. Для успешной коррекции нарушений углеводного обмена необходимо применение медикаментозных средств, обладающих высоким антигипергликемическим потенциалом, минимальными побочными эффектами и риском развития нежелательных событий. Практический врач должен быть осведомлен о возможных неблагоприятных эффектах сахароснижающей терапии и своевременно принимать меры для их предотвращения.

Ключевые слова: сахароснижающая терапия, терапия сахарного диабета II типа, нежелательные явления, побочные эффекты

Type 2 diabetes is a multifactorial disease, believed to develop as a result of insulin resistance and lowered insulin secretion leading to hyperglycemia. The intake of sugar-decreasing pharmaceuticals requires maintenance of particular safety measures. The successful correction of disorders of carbohydrate metabolism requires application of medicinal remedies having high antihyperglicemic potential, minimal side-effects and risk of development of undesirable occurrences. The practical physician is to be aware about possible unfavorable effects of sugar-decreasing therapy to timely take preventive measures.

Keywords: sugar-decreasing therapy, treatment of type 2 diabetes, undesirable occurrences, side-effects

В последние десятилетия сахарный диабет стоит в ряду первых приоритетов национальных систем здравоохранения всех стран мира, что обусловлено не только высокой распространенностью данной патологии в популяции, но и ростом социально-экономических потерь, связанных с развитием тяжелых инвалидизирующих осложнений [1].

Рост использования противодиабетических препаратов пропорционально увеличивает риск развития неблагоприятных последствий. Противодиабетические сахароснижающие препараты могут нести значительный риск заболеваемости и смертности вследствие потенциального развития побочных эффектов и нежелательных явлений.

Такие явления свойственны всем используемым в лечении СД группам препаратов: бигуанидам, препаратам сульфонилмочевины, ингибиторам альфа-глюкозидазы, тиазолидиндионам, глинидам, ингибиторам дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), агонистам рецепторов ДПП-1, ингибиторам натрий-глюкозных ко-транспортеров 2 типа, инсулину и его аналогам.

В литературе описаны многочисленные случаи неблагоприятного воздействия сахароснижающих препаратов при лечении СД, возникающие как системно, так и в единичных случаях, и вот лишь некоторые из них.

Метформин (единственный представитель группы бигуанидов, применяемый в РФ) является препаратом первой линии для лечения пациентов с СД 2 типа. Он считается одним из самых безопасных, поэтому целесообразно остановиться на побочных эффектах, вызванных его лечением, подробнее.

Самым грозным метаболическим осложнением при лечении метформином является лактатацидоз, ассоциированный с высоким риском летального исхода. В частности, метформин-ассоциированный лактатацидоз может развиться как остро, так и при длительном применении препарата, а ассоциированные с лактатацидозом показатели заболеваемости и смертности очень высокие.

По данным Spiller H. A., Sawyer T. S., (2006) у пациента развиваются изменения в центральной нервной системе, сердечно-сосудистый коллапс, почечная недостаточность и даже смертельный исход, Основными задачами лечения перечисленных осложнений являются восстановление кислотно-основного состояния и элиминация метформина, для чего используются гемодиализ и бикарбонатная терапия. К сожалению, конкретных антидотов для лечения лактатацидоза не существует [23].

Потенциально негативная роль метформина в развитии лактатацидоза была продемонстрирована в исследовании случай-контроль, в которое вошли 302 пациента с СД 2 типа и 604 пациента группы сравнения. Случаи лактатацидоза подтверждались уровнями рН<7,35 и лактата>5ммоль/л. Для оценки использовался метод логистической регрессии. Средний возраст пациентов составил 69,5 лет.

Лактатацидоз при приеме метформина оказался ассоциирован с интеркуррентными заболеваниями; хронические заболевания имели незначительное влияние на его развитие, за исключением гепатоцеллюлярной дисфункции. Лечение метформином в значительной степени ассоциировалось с более высокой вероятностью развития лактатацидоза в случае острого повреждения почек (ОР = 1,79; р = 0,020) [13].

Mudoni A. с соавт. (2015) описали четыре случая метформин-обусловленного лактатацидоза с развитием острой почечной недостаточности, потребовавшей лечения гемодиализом. У пациентов с исходно нормальной функцией почек и сердечно-сосудистыми заболеваниями (гипертоническая кардиомиопатия и дилатационная кардиомиопатия, ИБС) клинически отмечались лихорадка, усталость, рвота и желудочно-кишечные расстройства, быстрое ухудшение функции почек, анурия и очень высокий уровень молочной кислоты. У двух пациентов также диагностировали острый панкреатит. В дополнение к регидратационной терапии был начат гемодиализ с прогрессивным восстановлением биогуморального статуса, спонтанного диуреза и улучшения клинического состояния у трех пациентов. К сожалению, у одного из больных развилась острая кардиальная ишемия с нарушениями сердечного ритма, закончившаяся смертью. Таким образом, своевременно начатое лечение диализом может быстро скорректировать лактатацидоз и восстановить функцию почек у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями [14].

Khan J. K. с соавт. также описали два случая развития молочнокислого ацидоза, связанного с использованием метформина у пациентов с нормальной функцией почек без сопутствующей патологии. У 82-летнего афроамериканца и 76-летнего белого мужчины отмечались высокие уровни лактата через несколько недель после начала терапии метформином. После прекращения приема метформина уровни молочной кислоты в обоих случаях нормализовались. Объективная оценка причинно-следственной связи показала, что неблагоприятные события связаны с применением метформина. Терапия метформином может быть связана с субклиническим повышением уровня концентрации молочной кислоты в отсутствие почечной недостаточности у пациентов с СД 2 типа, поэтому периодический контроль метаболических изменений может предотвратить это потенциально серьезное осложнение терапии [10].

Cone C. J. с соавт. (2010) сообщили о случае гепатотоксичности, связанной с лечением метформином СД 2 типа у пациента с неалкогольной жировой дистрофией печени. У 61-летнего мужчины с ожирением появились желтуха, тошнота, усталость и непреднамеренная потеря веса через 2 недели после начала лечения метформином. Лабораторные исследования продемонстрировали рост АЛТ в 10–15 раз выше нормальных значений, прием метформина был прекращен. Спустя два месяца клинические и лабораторные признаки гепатита исчезли. Авторы полагают, что врачи должны проявлять настороженность в отношении развития этого лекарственного осложнения [2].

Kutoh E. также описал случай развития тяжелого гепатита, связанного с лечением метформином у пожилой пациентки с СД 2 типа. После начала лечения метформином в дозе 500 мг в сутки в течение 3-х недель у 73-летнейженщины с плохо контролируемым СД появились усталость, желтуха, тошнота, рвота, анорексия и боли в животе. Лабораторный анализ продемонстрировал признаки тяжелой гепатотоксичности (повышенные уровни АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы и билирубина). Немедленная госпитализация и прекращение лечения метформином привели к улучшению функции печени и исчезновению симптомов гепатита в течение 3-х недель. В этом случае метформин инициировал гепатоцеллюлярное и холестатическое повреждение печени [11].

Saadi S. с соавт. (2013) также описали развитие холестатический желтухи у пациента вскоре после начала лечения метформином. Результаты УЗИ печени и КТ брюшной полости оказались нормальными. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ) показала отсутствие отклонений в анатомии желчных путей. Чрескожная биопсия печени выявила наличие холестаза, портального отека, пролиферацию печеночных протоков и признаки острого воспаления. Лечение метформином было прекращено, билирубинемия нормализовалась в течение нескольких месяцев [20].

Packer C. D. с соавт. сообщили о случае гемолитической анемии, сопряженной со смертельным исходом у 56-летнего пациента, получающего метформин. Вскоре после назначения метформина пациент пожаловался на прогрессирующую усталость, одышку при физической нагрузке, изменение цвета мочи и желтуху. В лабораторных показателях отмечался тяжелый гемолиз с падением уровня гемоглобина со 147 до 66 г/л в течение 4 дней, высокие уровни лактатдегидрогеназы, билирубина и ретикулоцитов. Несмотря на лечение кортикостероидамии переливания эритроцитарной массы, у пациента развились тяжелая гипоксия, гипотония, дальнейшее снижение гемоглобина до 33 г/л, что завершилось летальным исходом спустя 12 часов после поступления в стационар. Основываясь на временной связи с приемом метформина и отсутствии других четких провоцирующих причин, авторы предположили, что у пациента имел место метформин-индуцированный гемолиз, приведший к фатальному исходу [15].

Kirkiz S. с соавт. (2014), сообщили о наблюдении за 17-летним пациентом, который был госпитализирован для лечения острого лимфобластного лейкоза винкристином, L-аспарагиназой, даунорубицином и преднизолоном. У пациента была выявлена бессимптомная гипергликемия и начато лечение метформином для преодоления инсулинорезистентности. На второй день лечения резко снизился уровень гемоглобина, при этом непрямая проба Кумбса оказалась отрицательной, уровень глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы оставался в пределах нормального диапазона. У пациента заподозрили медикаментозную гемолитическую анемию, и метформин отменили. Желтуха постепенно исчезла, гемотрансфузии не потребовалось. Этот случай продемонстрировал, что врачи должны быть осведомлены об этом побочном, хотя и редком эффекте метформина [9].

Диспептический синдром является частым осложнением лечения противодиабетическими препаратами. Многочисленные лекарственные препараты могут вызвать диарею. Это может быть как тривиальным действием терапии, так и представлять серьезное осложнение лечения. Когда развивается диарея, терапевтический эффект препарата должны быть противопоставлен потенциальным побочным эффектам. Тошнота, рвота, диарея, боли в животе, потеря аппетита и вкусовых нарушений являются наиболее распространенными симптомами диспепсии у пациентов, получающих метформин. Лечение ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и агонистами рецептора глюкагон-подобного пептида-1 (ГПП-1) редко, но все же осложняется развитием острого панкреатита. Лечение агонистами ГПП-1 также может привести к появлению диспепсических явлений (тошноты, рвоты, диареи) в начале лечения. Эти жалобы, как правило, прекращаются в дальнейшем, и лечение может быть продолжено. В некоторых случаях причинно-следственные взаимоотношения между диспепсией и применением сахароснижающей терапии очевидны сразу после начала лечения, но иногда требуется исключение иных причин, вызвавших подобные расстройства (например, при лечении акарбозой) [22].

Акарбоза — хорошо известный препарат, используемый в лечения СД 2 типа, особенно на ранних стадиях. Все ингибиторы альфа-глюкозидазы имеют невыраженный сахароснижающий эффект. Среднее снижение уровня HbA1c составляет не более 0,7 %, что не всегда оправданно как цель при возникновении желудочно-кишечных расстройств, вызванных этими препаратами [24].

Диспепсия же является наиболее частым осложнением у пациентов, получающих акарбозу. Редким осложнением лечения акарбозой является кистозный пневматоз кишечника. Wu S. S. с соавт. (2011) опубликовали данные 20 наблюдений о развитии или прогрессировании кистозного пневматоза кишечника (редкого состояния, при котором эмфизематозные кисты развиваются в подслизистой или субсерозной оболочках толстой кишки) у пациентов, принимающих акарбозу. У всех пациентов отмечались неспецифические симптомы, такие как боль в животе, вздутие живота, кровотечение из прямой кишки или потеря аппетита. Негативная роль акарбозы была выявлена лишь после проведения тщательного диагностического исследования, и все симптомы исчезли после отмены препарата [24].

Кистозный пневматоз кишечника может быть индуцирован другими ингибиторами альфа-глюкозидазы — миглитолом и воглибозой. Появление кишечной симптоматики в ряде случаев должно послужить импульсом не только к отмене препарата, но и исследованию нижних отделов желудочно-кишечного тракта. При лечении акарбозой возможно развитие или обострение псевдомембранозного колита, и порой требуется оперативное вмешательство во избежание вероятного смертельного исхода [21].

Furio L. с соавт. сообщили о случае скопления газа в стенке толстого кишечника (Pneumatosiscoli), ассоциированного с лечением акарбозой; в международной литературе до этого сообщалось лишь о четырех таких случаях.

В течение 7–8 месяцев после начала лечения акарбозой у пациентки появились необъяснимые эпизоды судорожной боли в животе, понос с 3–4-кратной дефекаций, тенезмами и необъяснимая потеря массы тела. Диагноз подтвердился после колоноскопии и КТ брюшной полости [7].

В работе «Акарбоза и пропофол: опасное сочетание?» Rocha-Honor E. с соавт. сообщили о пациенте, который заболел острым лекарственным гепатитом вследствие совместного применения акарбозы и пропофола (наиболее часто применяемого средства для наркоза). Оба препарата потенциально гепатотоксичны и описание данного случая может способствовать улучшению ранней диагностики и профилактики острого повреждения печени у пациентов, получающих акарбозу и готовящихся к проведению хирургической манипуляции под наркозом [17].

DelaVega G. с соавт. описали случай двукратного развития острого гепатита у 57-летней женщины с инсулиннезависимым СД, которой вследствие недостаточного контроля гликемии был предписан прием акарбозы (100 мг 3 раза в сутки). Двумя месяцами позже у нее развился острый гепатит (уровень АЛТ составил 2300 МЕ/л).

Другие причины повреждения печени были исключены. Через три месяца после прекращения лечения акарбозой все результаты лабораторных исследований вернулись к нормальным значениям. Через три года пациентке вновь назначили акарбозу в дозе 100 мг 3 раза в день в дополнение к глибенкламиду. Через 2 недели у нее вновь развился лекарственный гепатит, уровень АЛТ составил 2778 МЕ/л. Акарбозу немедленно отменили, результаты печеночных тестов вернулись к норме в течение 2-х месяцев. Авторы ссылаются на описание 8 случаев акарбозаассоциированного гепатита, причем латентный период от начала терапии до развития поражения печени оказался относительно длинным (свыше2-х месяцев) [4].

Акарбоза ослабляет гипотензивный ответ на сахарозу и замедляет опорожнение желудка у пожилых людей. При ее применении уменьшается концентрация дигоксина в плазме. Этот эффект объясняется снижением всасывания в желудочно-кишечном тракте и может привести к прогрессированию сердечной недостаточности [5].

Меглитиниды (репаглинид и натеглинид), являющиеся стимуляторами секреции инсулина, также не избежали побочных эффектов при их применении. Описан случай реакции гиперчувствительности к репаглиниду у 61-летнего мужчины, у которого развилась макулопапулезная сыпь через 5 дней после лечения этим препаратом. Кожные и патч-тесты на репаглинид оказались отрицательными. Тем не менее, был проведен слепой оральный тест на репаглинид (через каждые 24 часа в течение 7 дней). Результат оказался положительным с отсроченной реакцией на третьи сутки. Клинические проявления, латентный период, повторное появление кожных поражений, гистологические результаты биопсии кожи позволили предположить наличие замедленной аллергической реакции IV типа в ответ на лечение репаглинидом [18].Описаны случаи развития гипогликемии при совместном использовании репаглинида с ингибиторами цитохрома Р450 [8]. Известно о развитии тяжелой тромбоцитопении у пациента, получающего репаглинид [8].

Препараты сульфонилмочевины имеют 60-летнюю историю применения и ранее традиционно представляли собой препараты второй линии лечения СД 2 типа. Тем не менее, их использование связано с нежелательными побочными эффектами, в том числе повышенным риском гипогликемии и увеличением веса [3]. Эти препараты снижают уровень HbA1c в среднем на 1,5 % при монотерапии, и на 0,8–1 % при добавлении к метформину. Тем не менее, все препараты сульфонилмочевины могут вызывать дозозависимую гипогликемию. Имеющиеся данные не исключают ощутимого прироста сердечно-сосудистой смертности у пациентов, получающих сульфонилмочевину. Сравнительные данные показывают, что сочетание метформина c сульфонилмочевиной может привести к росту общей смертности [19].

Fukuda M. с соавт. (2015), анализируя частоту и клинические признаки гипогликемий среди японцев, страдающих СД 2 типа, провели анкетирование 15892 пациентов (средний возраст 74,2 ± 6,3 лет, длительность диабета 12,8 ± 8,9 лет; уровень HbA1c, 7,0 ± 1,0 %). В случаях монотерапии, гипогликемия наблюдалась у 32,7 % больных на инсулине, 4 % — на сульфонилмочевине, 3,8 % — у получающих глиниды и 3,5 % — пиоглитазон. Результаты анкетирования показали, что получающие лечение сульфонилмочевиной или инсулином имели значительно больше знаний о гипогликемии (в том числе «скрытой»), чем принимавшие другие сахароснижающие препараты (р<0,001). Очень важно, чтобы врачи стремились предотвратить резкое снижение гликемии, обращая пристальное внимание на симптомы «скрытой гипогликемии» у пожилых пациентов [6].

Цель исследования Piątkiewicz P. с соавт. (2016), состояла в том, чтобы оценить причины тяжелой гипогликемии у пожилых пациентов с СД 2 типа и заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Авторы ретроспективно проанализировали медицинскую документацию 33 пожилых пациентов с СД 2 типа и заболеваниями сердечно-сосудистой системы, поступившими в стационар с клиникой тяжелой гипогликемии, в том числе, потери сознания. Средний возраст пациентов составил 76,0 ± 11,1 лет, средняя продолжительность СД — 12,0 ± 9,8 лет. В группе больных с тяжелой гипогликемией среднее значение гликированного гемоглобина (HbA1c) составило 6,3 ± 1,2 % (44 ± 13,1 ммоль/моль), что указывает на среднее значение уровня глюкозы ниже 7,8 ммоль/л (140 мг/дл). Ишемическая болезнь сердца была диагностирована у 18 пациентов (8 имели в анамнезе инфаркт миокарда), у 22-х больных имела место артериальная гипертензия. Низкий уровень HbA1c не всегда указывает на хорошую компенсацию углеводного обмена, а может говорить о высоком риске развития тяжелых гипогликемических эпизодов у пожилых людей. Большинство тяжелых гипогликемических эпизодов наблюдалось у пациентов, получавших препараты сульфонилмочевины [16].

Эпизоды тяжелой отсроченной гипогликемии отмечаются у пациентов на комбинированной терапии препаратами сульфонилмочевины и статинами или фибратами. Leonard C. E. (2016) провели когортное исследование пациентов, получавших глибурид, глипизид или глимепирид вкупе со статинами или фибратами. Среди 592872 пациентов, получавших такое лечение, частота тяжелых гипогликемий составила 5,8 на 100 человеко-лет, причем именно комбинированная терапия препаратами сульфонилмочевины и фибратами часто оказалась связанной с отсроченной тяжелой гипогликемией [12].

Таким образом, побочные эффекты присущи всем сахароснижающим препаратам.

Имеющийся на сегодняшний день широкий арсенал антигипергликемических медикаментов при условии осведомленности врача о возможности развития даже редких побочных эффектов позволяет осуществить оптимальный выбор препарата в качестве монотерапии, либо, с учетом сопутствующих заболеваний, особенностей метаболизма каждого больного, принять решение в пользу комбинированной сахароснижающей терапии для нормализации суточной гликемии, достижения целевых значений уровня гликированного гемоглобина, улучшения качества жизни и прогноза в целом для больного с сахарным диабетом 2 типа.

Литература:

1. Дедов И. И., Шестакова М. В., Галстян Г. Р., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под редакцией И. И. Дедова, М. В. Шестаковой (7-й выпуск). // Сахарный диабет. — 2015. — Т.18. — № 1S. — С. 1–112.
2. Cone CJ, Bachyrycz AM, Murata GH. Hepatotoxicity associated with metformin therapy in treatment of type 2 diabetes mellitus with nonalcoholic fatty liver disease// Ann Pharmacother. 2010 Oct; 44(10):1655–9. doi: 10.1345/aph.1P09926.
3. Deacon C. F., Lebovitz HE. A. Comparative Review of DPP-4 Inhibitors and Sulphonylureas. // Diabetes Obes Metab. 2015 Nov 24.doi: 10.1111/ dom.12610.
4. de la Vega J., Crespo M., Escudero J. M., Sánchez L., Rivas L. L. Acarboseinduced acute hepatitis. Report of two events in the same patient. // Gastroenterol. Hepatol. 2000 Jun-Jul;23(6):282–4.
5. Ibáñez A., Alcalá M., García J., Puche E. Digoxin: serious drug interactions. Prescrire Int. 2010 Apr; 19(106):68–70.
6. Fukuda M., Doi K., Sugawara M., Naka Y., Mochizuki K. Survey of Hypoglycemiain Elderly People With Type 2 // Diabetes Mellitus in Japan. J. Clin. Med. Res. 2015 Dec;7(12):967–78.
7. Furio L., Vergura M., Russo A., Bisceglia N., Talarico S., Gatta R., Tomaiuolo M., Tomaiuolo P. Pneumatosis coli induced by acarbose administration for diabetes mellitus. Case report and literature review. // Minerva Gastroenterol Dietol. 2006 Sep;52(3):339–46.
8. Katsuyama H., Hiraishi C., Hakoshima Y., Yanai H. Severe thrombocytopenia due to repaglinide in a patient with type 2 diabetes. // Diabetes Care. 2013 Mar;36(3):e36. doi: 10.2337/dc12–1849.
9. Kirkiz S., Yarali N., Arman Bilir O., Tunc B. Metformin-induced hemolytic anemia. // Med Princ Pract. 2014;23(2):183–5. doi: 10.1159/000356149.
10. Khan J. K., Pallaki M., Tolbert S. R., Hornick T. R. Lacticacidemia associated with metformin. // Ann Pharmacother. 2003 Jan;37(1):66–9.
11. Kutoh E. Possible metformin- induced hepatotoxicity. // Am J Geriatr Pharmacother. 2005 Dec;3(4):270–3.
12. Leonard C. E., Bilker W. B., Brensinger C. M., Han X., Flory J. H., Flockhart D. A., Gagne J. J., Cardillo S., Hennessy S. Severe hypoglycemia in users of sulfonylurea antidiabetic agents and antihyperlipidemics. // Clin Pharmacol Ther. 2016 May;99(5):538–47. doi: 10.1002/cpt.297.
13. Lepelley M., Giai J., Yahiaoui N., Chanoine S., Villier C. Lactic Acidosis in Diabetic Population: Is Metformin Implicated? Results of a Matched Case- Control Study Performed on the Type 2 Diabetes Population of Grenoble Hospital University. // J Diabetes Res. 2016;2016:3545914. doi: 10.1155/2016/3545914.
14. Mudoni A., Caccetta F., Caroppo M., Musio F., Accogli A., Zacheo M. D., Burzo M. D., Nuzzo R., Nuzzo V. Lactic acidosis, acute renal failure and heart failure during treatment with metformin: what do we know? // G Ital Nefrol. 2015 Sep-Oct;32(5). pii: gin/32.5.6
15. Packer C. D., Hornick T. R., Augustine S. A. Fatal hemolytic anemia associated with metformin: a case report // J Med Case Rep. 2008 Sep 10;2:300. doi: 10.1186/1752–1947–2-300.
16. .Piątkiewicz P., Buraczewska-Leszczyńska B., Kuczerowski R., Bernat Karpińska M., Rabijewski M., Kowrach M. Severe hypoglycemia in elderly patients with type 2 diabetes and coexistence of cardiovascular history.// Kardiol Pol. 2016 Apr 4. doi: 10.5603/KP.a2016.0043.
17. Rocha-Honor E., Polo-Romero F. J., Sánchez-Beteta P., Martínez Peguero J., Santisteban-López Y., Beato-Pérez J. L. Acarbose and propofol: a dangerous combination? // Rev Esp Anestesiol Reanim. 2014 Feb;61(2):109–11. doi: 10.1016/j.redar.2012.11.003
18. Rojas P., Sánchez L., Santos A., Góõmez M. P., Blanco H, Laguna J. J. Hypersensitivity to repaglinide. // J Investig Allergol Clin Immunol. 2011;21(3):245–7.
19. Rustenbeck I. Risk and benefit of sulfonylureas--their role in view of new treatment options for type 2 diabetes. // Med. MonatsschrPharm. 2016 Feb;39(2):65–72; quiz 73–4
20. Saadi S., Waterman M., Yassin H., Baruch Y. Metformin-induced mixed hepatocellular and cholestatic hepatic injury: case report and literature review // Int Gen Med. 2013 Aug 19;6:703–6. doi: 10.2147/IJGM.S49657.
21. Scheurlen M. Medication-related diarrhea. // MMW Fortschr Med. 2003 Oct 30;145(44):24–7.
22. Smahelová A. Dyspeptic syndrome associated with antidiabetic therapy. // Vnitr Lek. 2011 Apr;57(4):391–5.
23. Spiller H. A., Sawyer T. S. Toxicology of oral antidiabetic medications. // Am J Health Syst Pharm. 2006 May 15;63(10):929–38.
24. Wu S. S., Yen H. H. Images in clinical medicine. Pneumatosis cystoidses intestinalis. // N Engl J Med. 2011 Aug 25;365(8):e16. doi: 10.1056/ NEJMicm1013439.