This article is dedicated to the pressing issue of optimizing pharmacotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus and concomitant atherosclerotic vascular lesions [ 1 , 4 ]. Key pathogenetic links connecting type 2 diabetes mellitus and atherosclerosis are reviewed: insulin resistance, chronic systemic inflammation, endothelial dysfunction, oxidative stress, and lipid metabolism disorders [ 2 , 4 , 5 ]. Data from large clinical trials demonstrating the cardiovascular and renoprotective effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i) and glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs) are analyzed [ 3 , 5 , 6 ]. Special attention is paid to the mechanisms of action of these drug classes, which extend beyond their hypoglycemic effect: stabilization of atherosclerotic plaque, reduction of inflammatory activity, normalization of endothelial function, decrease in visceral adipose tissue volume, and favorable hemodynamic effects [ 3 , 4 , 5 ]. The necessity of moving away from a glucocentric model in favor of a polyetiological cardiometabolic strategy, which involves prescribing drugs with proven cardioprotective properties at early stages of treatment, is substantiated [ 1 , 2 , 4 ]. An algorithm for selecting medications based on the predominant type of cardiovascular risk is proposed [ 1 , 2 , 6 ].

Keywords: type 2 diabetes mellitus, atherosclerosis, cardiometabolic approach, SGLT-2 inhibitors, GLP-1 agonists, insulin resistance, cardiovascular risk, atherothrombosis, inflammation, endothelial dysfunction .

Введение.

Сахарный диабет второго типа и атеросклероз представляют собой два наиболее распространенных хронических заболевания, которые в клинической практике часто сосуществуют, формируя взаимно отягощающий комбинированный фон [1, 4]. По данным Международной федерации диабета, в 2025 году число людей с сахарным диабетом второго типа превысило 600 миллионов, причем более 70 % из них умирают от сердечно-сосудистых осложнений, в основе которых лежит атеросклеротическое поражение магистральных артерий [1]. Атеросклероз у пациентов с сахарным диабетом второго типа характеризуется более ранним началом, диффузным характером, высокой частотой поражения дистального русла и повышенной нестабильностью атеросклеротических бляшек, что обусловливает более высокий риск инфаркта миокарда, ишемического инсульта и сердечной недостаточности [4, 5].

Долгое время терапевтическая стратегия при сахарном диабете второго типа основывалась на принципах жесткого гликемического контроля, что нашло отражение в рекомендациях, ориентированных на достижение целевых значений гликированного гемоглобина [2]. Однако результаты крупных клинических исследований показали, что изолированная коррекция гипергликемии не всегда приводит к достоверному снижению частоты макроваскулярных поражений, а в некоторых случаях (например, при интенсивной терапии с использованием сульфонилмочевины или инсулина) даже ассоциируется с увеличением риска гипогликемий и общей смертности [1, 3]. Это заставило пересмотреть целевые ориентиры и обратить внимание на необходимость воздействия на более широкий спектр патофизиологических механизмов [4, 5].

Модель кардиометаболического подхода, сформировавшаяся в последнее десятилетие, рассматривает сахарный диабет второго типа и атеросклероз как звенья взаимосвязанной системы, в которой ключевую роль играют инсулинорезистентность, висцеральное ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия, хроническое воспаление и окислительный стресс [1, 2]. В рамках этого подхода выбор лекарственных средств осуществляется не только с учетом их способности снижать глюкозу, но и на основании доказанного влияния на прогноз сердечно-сосудистых заболеваний [4]. Наиболее ярким подтверждением эффективности кардиометаболической стратегии стали результаты программ по изучению новых классов антигипергликемических препаратов — ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2) и агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) [3, 5].

Цель исследования — систематизировать и обосновать клиническую эффективность кардиометаболического подхода при выборе лекарственных средств для комплексной терапии пациентов с сочетанием сахарного диабета второго типа и атеросклеротического поражения сосудов, а также предложить практический алгоритм специализированного назначения препаратов [1, 2].

Патофизиологическая общность сахарного диабета второго типа и атеросклероза: мишени для кардиометаболической терапии.

Сахарный диабет второго типа и атеросклероз имеют общую патофизиологическую основу [1, 4]. Центральным звеном является инсулинорезистентность — снижение чувствительности клеток к действию инсулина, которая развивается преимущественно в жировой ткани, печени и мышцах [1, 2]. При инсулинорезистентности нарушается антилиполитическое действие инсулина, что приводит к повышенному поступлению свободных жирных кислот в печень и усилению синтеза атерогенных липопротеинов (ЛПОНП, ЛПНП) [4]. Одновременно активируется ренин-ангиотензин-альдостероновая система, усиливается симпатическая активность, развивается эндотелиальная дисфункция [1, 5].

Хроническое воспаление является универсальным механизмом, поддерживающим как прогрессирование сахарного диабета второго типа, так и атерогенез [4, 6]. Гипергликемия и окисленные липопротеины стимулируют выработку провоспалительных цитокинов в адипоцитах, макрофагах и эндотелиоцитах [2]. Накопление макрофагов в атеросклеротической бляшке и их трансформация в пенистые клетки лежат в основе формирования липидного ядра и последующей нестабильности бляшки [3]. У пациентов с СД2 наблюдается повышение уровня С-РБ, ИЛ-6, ФНО-α, что ассоциировано с повышенным риском разрыва атеросклеротической бляшки и тромботических осложнений [4, 5].

Окислительный стресс, вызванный избыточным образованием активных форм кислорода в митохондриях и активацией NADPH-оксидазы, способствует повреждению эндотелия, снижению биодоступности оксида азота (NO), адгезии лейкоцитов и пролиферации гладкомышечных клеток [1, 4]. Все эти процессы являются ключевыми в развитии как микро-, так и макроваскулярных осложнений диабета [1, 2].

Таким образом, эффективная кардиометаболическая терапия должна воздействовать не только на гипергликемию, но и на перечисленные выше механизмы: улучшать чувствительность к инсулину, снижать системное воспаление, уменьшать окислительный стресс и восстанавливать функцию эндотелия [3, 4, 5].

Ингибиторы SGLT-2.

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2) — класс препаратов, первоначально разработанных для лечения СД2 путем блокады реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах почек [2, 3]. Однако уже первые крупные испытания продемонстрировали, что эффекты этих лекарственных средств выходят далеко за пределы контроля гликемии [3, 6].

Эмпаглифлозин на фоне стандартной терапии у пациентов с СД2 и установленным сердечно-сосудистым заболеванием показал снижение риска сердечно-сосудистой смерти на 38 %, общей смертности — на 32 %, а также госпитализаций по поводу сердечной недостаточности — на 35 % [3]. Аналогичные результаты были получены для канаглифлозина и дапаглифлозина [5, 6].

Ключевые механизмы кардиопротективного действия иНГЛТ-2 включают:

1. Гемодинамические эффекты: осмотический диурез и натрийурез приводят к снижению преднагрузки и постнагрузки, уменьшению объема внеклеточной жидкости, снижению артериального давления. В отличие от тиазидных диуретиков, иНГЛТ-2 не активируют симпатическую нервную систему и не вызывают гипокалиемию [2, 6].
2. Метаболические эффекты: снижение массы тела за счет потери калорий с глюкозурией (в среднем 2–3 кг), уменьшение объема висцеральной жировой ткани, улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину [2, 3].
3. Влияние на функцию миокарда: повышение эффективности энергетического обмена в кардиомиоцитах за счет переключения субстрата окисления с жирных кислот на кетоновые тела (более энергоэффективный субстрат), снижение фиброза миокарда, улучшение диастолической функции сердца [3, 4].
4. Противовоспалительные и антиоксидантные эффекты: снижение уровня С-РБ, ИЛ-6, ФНО-α, уменьшение экспрессии молекул адгезии в эндотелии [2, 5].
5. Стабилизация атеросклеротической бляшки: в экспериментальных моделях иНГЛТ-2 уменьшали размеры некротического ядра, увеличивали толщину фиброзной капсулы, снижали инфильтрацию макрофагами [3, 4].

Эти данные позволили рекомендовать иНГЛТ-2 в качестве препаратов первой линии у пациентов с СД2 и сердечной недостаточностью или хронической болезнью почек, а также у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском [1, 2, 4].

Агонисты рецепторов GLP-1.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) представляют собой второй класс препаратов, доказавших свое кардиоваскулярное преимущество [4, 6]. Лираглутид снизил риск развития основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) на 13 %, а также продемонстрировал снижение сердечно-сосудистой смертности на 22 % и общей смертности на 15 % [4]. Аналогичные результаты были получены для семаглутида и дулаглутида [1, 5]. При этом в отличие от иНГЛТ-2, арГПП-1 в большей степени влияют на атеротромботические события (инфаркт миокарда, инсульт) и в меньшей — на госпитализации по поводу сердечной недостаточности [4, 6].

Основные механизмы кардиопротекции арГПП-1 включают:

1. Снижение массы тела и улучшение метаболического профиля: выраженное снижение массы тела (до 5–10 кг), уменьшение висцерального ожирения, снижение уровня триглицеридов и систолического артериального давления [4, 5].
2. Прямое воздействие на сосудистую стенку: активация рецепторов GLP-1 на эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках приводит к увеличению продукции NO, улучшению эндотелий-зависимой вазодилатации, снижению пролиферации гладкомышечных клеток [3, 4].
3. Противовоспалительное действие: снижение уровня С-РБ, ИЛ-1β, ИЛ-6, уменьшение активации макрофагов и их миграции в интиму [4, 5].
4. Стабилизация атеросклеротической бляшки: арГПП-1 способствуют уменьшению липидного ядра, увеличению содержания коллагена и гладкомышечных клеток в фиброзной капсуле, что снижает риск разрыва бляшки [3, 4].
5. Антитромбоцитарные эффекты: уменьшение агрегации тромбоцитов, снижение экспрессии тканевого фактора [1, 5].

Клинически значимым является то, что арГПП-1 особенно эффективны у пациентов с ожирением и установленным атеросклеротическим поражением коронарных, церебральных или периферических артерий [4, 6].

Клинические рекомендации .

В настоящее время рекомендуется следующий алгоритм [1, 2, 4]: пациентам с СД2 и установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием назначаются арГПП-1 для снижения риска MACE. Пациентам с СД2 и сердечной недостаточностью или хронической болезнью почек предпочтение отдается иНГЛТ-2 [2, 3, 5]. При наличии у пациента как атеросклеротических проявлений, так и сердечной недостаточности/почечной патологии возможно назначение комбинации этих двух классов при условии наблюдения за переносимостью данных препаратов [1, 4, 6].

Заключение

На основании анализа можно сделать вывод, что кардиометаболический подход представляет собой современную парадигму ведения пациентов с сахарным диабетом 2 типа, особенно при наличии сопутствующего атеросклероза [1, 2]. В отличие от традиционной глюкоцентрической модели, он ориентирован на комплексное воздействие на ключевые патогенетические механизмы: инсулинорезистентность, системное воспаление, эндотелиальную дисфункцию, окислительный стресс и дислипидемию [2, 4, 5]. Наиболее значимыми инструментами этого подхода являются ингибиторы SGLT-2 и агонисты рецепторов GLP-1, обладающие доказанными кардиоваскулярными и ренопротективными эффектами, подтвержденными в крупных клинических исследованиях.

Выбор конкретного препарата должен основываться на преобладающем фенотипе сердечно-сосудистого риска: при выраженном атеротромботическом поражении предпочтительны арГПП-1, при наличии сердечной недостаточности или хронической болезни почек — иНГЛТ-2 [1, 2, 4].

Литература:

1. Дедов И. И., Шестакова М. В., Майоров А. Ю. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 11-й выпуск // Сахарный диабет. — 2023. — Т. 26, № 1S. — С. 1–158.
2. American Diabetes Association. Standards of Care in Diabetes—2024 // Diabetes Care. — 2024. — Vol. 47, Suppl. 1. — P. S1–S300.
3. Zinman B., Wanner C., Lachin J. M., et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes // N Engl J Med. — 2015. — Vol. 373, No. 22. — P. 2117–2128.
4. Marso S. P., Daniels G. H., Brown-Frandsen K., et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes // N Engl J Med. — 2016. — Vol. 375, No. 4. — P. 311–322.
5. Neal B., Perkovic V., Mahaffey K. W., et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes // N Engl J Med. — 2017. — Vol. 377, No. 7. — P. 644–657.
6. Wiviott S. D., Raz I., Bonaca M. P., et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes // N Engl J Med. — 2019. — Vol. 380, No. 4. — P. 347–357.