Osteoarthritis (OA) is the most common disease of the musculoskeletal system, affecting millions of people worldwide. Pain remains the primary reason patients seek medical help. However, existing treatments (non-steroidal anti-inflammatory drugs, opioids, intra-articular injections) are characterized by limited efficacy and/or severe side effects. Recently, low-voltage activated T-type calcium channels, specifically the CaV3.2 subtype, have emerged as key players in regulating the excitability of primary afferent neurons. This review examines the role of CaV3.2 channels in the pathogenesis of OA pain, analyzes preclinical data on the efficacy of their inhibitors (ethosuximide, TTA-A2, TTA-P2, CaV3.2-inhibiting peptide aptamers), and discusses the prospects of using CaV3.2 inhibitors as a new class of analgesics for treating chronic pain in OA patients.

Keywords: osteoarthritis, CaV3.2, T-type calcium channels, chronic pain, ethosuximide, targeted therapy, dorsal root ganglia, primary sensory neurons.

Введение

Остеоартрит представляет собой глобальную медико-социальную проблему. Согласно данным Global Burden of Disease Study, распространённость ОА в мире превышает 500 миллионов человек, причём наиболее часто поражаются коленные и тазобедренные суставы. В Российской Федерации, по данным официальной статистики, ОА диагностирован примерно у 10–12 % взрослого населения, однако реальные цифры могут быть значительно выше вследствие поздней обращаемости и недостаточной диагностики.

Боль является доминирующим симптомом ОА и основной причиной, по которой пациенты обращаются за медицинской помощью. По мере прогрессирования заболевания боль приобретает хронический характер, что приводит к снижению физической активности, нарушению сна, тревожно-депрессивным расстройствам и значительному ухудшению качества жизни [1].

Несмотря на высокую распространённость ОА-боли, существующие терапевтические подходы остаются далеко неидеальными. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — основной класс средств для купирования ОА-боли — ассоциированы с риском желудочно-кишечных кровотечений, нефротоксичности и кардиоваскулярных осложнений. Опиоидные анальгетики эффективны лишь у части пациентов и сопряжены с риском развития зависимости, запоров, седации и угнетения дыхания. Внутрисуставные инъекции кортикостероидов дают лишь временный эффект и не рекомендуются для длительного применения. Хирургическое лечение (эндопротезирование) — крайняя мера, доступная не всем пациентам [1, 2].

Таким образом, существует острая неудовлетворённая клиническая потребность в разработке новых классов анальгетиков с принципиально иными механизмами действия, лишённых недостатков существующих препаратов. [9]

Основная часть

1. Патофизиология боли при остеоартрите: от сустава к нейрону

Долгое время считалось, что боль при ОА обусловлена исключительно механическими факторами — трением повреждённых суставных поверхностей и раздражением болевых рецепторов в синовиальной оболочке. Однако в последние десятилетия стало очевидно, что патогенез ОА-боли значительно сложнее и включает несколько взаимосвязанных компонентов [7, 8].

Периферическая сенситизация происходит в первичных афферентных нейронах, иннервирующих сустав. Воспалительные медиаторы (простагландины, цитокины, фактор некроза опухоли альфа, нервный фактор роста), выделяющиеся в повреждённом суставе, снижают порог возбуждения ноцицепторов, вследствие чего даже неболевые стимулы (например, обычное движение) начинают восприниматься как болевые.

Однако наиболее важным для понимания хронической боли при ОА является феномен центральной сенситизации . Постоянная ноцицептивная импульсация из повреждённого сустава приводит к стойким изменениям в нейронах задних рогов спинного мозга (так называемый «wind-up»-феномен) и вышележащих отделах центральной нервной системы. В результате формируется состояние генерализованной болевой гиперчувствительности, при котором болевые ощущения возникают не только в поражённом суставе, но и в отдалённых областях тела [7, 11].

Клинически это проявляется феноменом «отражённой боли» (referred pain): пациенты с гонартрозом (ОА коленного сустава) часто предъявляют жалобы на боли в пояснице, бедре или голени, причём интенсивность этих болей может не коррелировать со степенью суставных изменений по данным рентгенографии.

Именно на уровне центральной сенситизации важнейшую роль играют потенциалзависимые кальциевые каналы T-типа [2, 5].

2. CaV3.2-каналы: структура, функция и роль в ноцицепции

2.1. Общая характеристика T-типа кальциевых каналов

Потенциалзависимые кальциевые каналы подразделяются на высоковольтажные (L-, N-, P/Q- и R-типы), активирующиеся при значительной деполяризации мембраны, и низковольтажные T-типа (CaV3.1, CaV3.2, CaV3.3), которые открываются уже при небольших изменениях мембранного потенциала, близких к потенциалу покоя [2].

Благодаря этой особенности T-каналы играют уникальную роль в регуляции возбудимости нейронов:

— Они генерируют пачечную активность (burst firing) — характерный паттерн разрядов, при котором нейрон генерирует серию потенциалов действия с высокой частотой;

— Они усиливают посттетаническую потенциацию — механизм, лежащий в основе синаптической пластичности и центральной сенситизации;

— Они облегчают вхождение кальция в пресинаптическое окончание, способствуя высвобождению нейротрансмиттеров (глутамата, субстанции P) [5].

2.2. CaV3.2 — ключевой подтип для болевой чувствительности

Среди трёх изоформ T-каналов именно CaV3.2 наиболее широко представлен в ноцицептивных (болевых) нейронах — как в сомах клеток дорсальных корешков (ДК), так и на их периферических и центральных терминалях [5,11].

При хронической боли (в том числе при ОА) происходит:

1. Повышение экспрессии CaV3.2-каналов в нейронах ДК;
2. Увеличение T-тока через эти каналы;
3. Снижение порога активации нейронов.

В исследовании Shin и соавторов (2020) было показано, что на модели МХУ (моноиодацетата натрия) — классической модели ОА-боли — T-ток в нейронах ДК возрастал в 2–3 раза по сравнению с контролем, а уровень белка CaV3.2 был значительно повышен [11].

2.3. CaV3.2 и нейропатический компонент ОА-боли

Важнейшее открытие последних лет заключается в том, что ОА-боль имеет не только воспалительный, но и выраженный нейропатический компонент . Это означает, что помимо активации ноцицепторов воспалительными медиаторами происходит прямое повреждение нервных волокон, иннервирующих сустав [7, 11].

Маркером нейронального повреждения является белок ATF-3 (activating transcription factor 3), который практически не экспрессируется в здоровых нейронах, но резко индуцируется при аксональном повреждении. В работе Shin и соавторов (2020) показано, что после введения МХУ в коленный сустав у крыс ATF-3 экспрессировался не только в нейронах, иннервирующих сустав, но и в соседних нейронах, что свидетельствует о распространённом повреждении нервной ткани [11].

Именно CaV3.2-каналы вносят ключевой вклад в формирование нейропатической боли при ОА, что открывает новые терапевтические возможности.

3. Ингибиторы CaV3.2: от лаборатории к клинике

3.1. Классификация ингибиторов CaV3.2

В настоящее время существует несколько классов соединений, способных блокировать CaV3.2-каналы.

Таблица 1

Соединения, способные блокировать CaV3.2-каналы

3.2. Этосуксимид (ETX) — перспективное перепрофилирование

Этосуксимид — классический противоэпилептический препарат, применяемый для лечения абсансной эпилепсии (пик-волновые разряды на ЭЭГ). Его основной механизм действия — блокада T-типа кальциевых каналов в таламических нейронах.

В работе Gousseau и соавторов (2024), представленной на Международном конгрессе IASP, было показано, что этосуксимид эффективно купирует ОА-боль на модели DMM (дестабилизация медиального мениска) у мышей [1].

Ключевые результаты исследования:

— Однократная внутрибрюшинная инъекция этосуксимида снижала механическую гиперчувствительность (тест фон Фрея) у мышей с ОА;

— Хроническое введение этосуксимида (ежедневно, начиная с 14-го дня после DMM) не только облегчало уже развившуюся боль , но и предотвращало её развитие при раннем начале терапии;

Авторы делают вывод, что этосуксимид — многообещающий кандидат для клинических испытаний при ОА-боли [1].

3.3. TTA-P2: селективный блокатор с периневральной доставкой

TTA-P2 — синтетическое соединение, разработанное как селективный блокатор T-типа кальциевых каналов. Его преимущество перед этосуксимидом — более высокая селективность (меньше внецелевых эффектов) [11].

В исследовании Shin и соавторов (2020) TTA-P2 вводили периневрально (вокруг седалищного нерва) крысам с МХУ-индуцированным ОА. Результаты показали:

— Снижение механической гипералгезии;

— Восстановление симметричности распределения веса (показатель, коррелирующий со спонтанной болью);

— Отсутствие системных побочных эффектов благодаря локальному способу введения [11].

4. Генетическая терапия: CaV3.2-ингибирующие пептидные аптамеры

Наиболее инновационным подходом является использование CaV3.2-ингибирующих пептидных аптамеров (CaV3.2iPA) — коротких пептидов, которые связываются с CaV3.2-каналом и специфически блокируют его активность [3,12].

4.1. Технология AAV-доставки

Пептидные аптамеры сами по себе не могут проникнуть в клетку. Для их доставки в нейроны дорсальных корешков используется аденоассоциированный вирус (AAV) — вектор, который:

— Безопасен (не встраивается в геном, не вызывает онкогенеза);

— Обеспечивает длительную экспрессию (месяцы);

— Позволяет таргетную доставку в определённые популяции нейронов.

4.2. Результаты доклинических исследований

В работе Itson-Zoske и соавторов (2022) AAV, кодирующий CaV3.2iPA2, вводили непосредственно в поясничные дорсальные корешки (L4/L5) крысам с МХУ-индуцированным ОА [3,12].

Полученные результаты

Таблица 2

Результаты доклинических исследований

Кроме того, patch-clamp-запись показала, что экспрессия CaV3.2iPA2 нормализует гипервозбудимость первичных сенсорных нейронов, которая развилась на фоне ОА [3].

Вывод авторов: CaV3.2iPA представляют собой «перспективные анальгетические лидерные соединения» для лечения хронической ОА-боли, особенно у пациентов, резистентных к существующей терапии [12].

5. Перспективы и вызовы

5.1. Преимущества CaV3.2-ингибиторов

По сравнению с существующими анальгетиками, CaV3.2-ингибиторы обладают рядом потенциальных преимуществ:

1. Принципиально новый механизм действия — модуляция центральной сенситизации, а не просто периферического воспаления;
2. Эффективность при нейропатическом компоненте — который не купируется НПВП и опиоидами;
3. Отсутствие опиоидных побочных эффектов (зависимость, седация, угнетение дыхания);
4. Возможность локальной доставки — периневральное введение TTA-P2 или интратекальное введение AAV-векторов позволяет минимизировать системные эффекты [11].

5.2. Ограничения и нерешённые вопросы

Несмотря на многообещающие доклинические данные, существуют серьёзные вызовы на пути внедрения CaV3.2-ингибиторов в клинику:

1. Недостаток клинических данных — на сегодняшний день опубликованы только доклинические исследования на грызунах. Клинические испытания на людях ещё не проводились [3,12].
2. Селективность — T-тип каналов экспрессируются не только в ноцицептивных нейронах, но и в кардиомиоцитах, гладкомышечных клетках и эндокринных клетках. Блокада этих каналов может вызывать нежелательные эффекты (например, аритмии).
3. Биодоступность — этосуксимид хорошо проникает через ГЭБ, однако для новых соединений (TTA-A2, TTA-P2) фармакокинетические свойства ещё недостаточно изучены [5].

5.3. Что дальше?

Ближайшие направления исследований включают:

— Проведение рандомизированных клинических испытаний этосуксимида (препарат уже одобрен FDA для эпилепсии, что ускорит перепрофилирование) [10]

— Разработка пероральных форм селективных CaV3.2-блокаторов с улучшенной биодоступностью;

— Оптимизация AAV-векторов для безопасной и эффективной генной терапии хронической боли.

Заключение

Подводя итог данному обзору, можно утверждать, что ингибиторы CaV3.2-каналов представляют собой новую надежду в лечении остеоартритной боли — состояния, при котором существующая терапевтическая оптика остаётся крайне ограниченной.

1. CaV3.2-каналы играют ключевую роль в регуляции возбудимости первичных сенсорных нейронов и центральной сенситизации, что делает их логичной мишенью для вмешательства.
2. На доклинических моделях ОА-боли убедительно продемонстрировано, что как фармакологическая (этосуксимид, TTA-P2), так и генетическая (CaV3.2iPA) блокада CaV3.2 приводит к значительному облегчению как вызванной (механической, термической), так и спонтанной боли [1, 3].
3. Особый интерес представляет перепрофилирование этосуксимида , поскольку этот препарат уже одобрен для клинического применения и его профиль безопасности хорошо изучен.
4. Генная терапия с использованием AAV-векторов открывает захватывающие перспективы для пациентов с тяжёлой, рефрактерной к лечению ОА-болью, хотя до её клинического внедрения потребуются годы дополнительных исследований.

Таким образом, CaV3.2-ингибиторы могут стать тем самым «прорывом» (breakthrough therapy), которого так долго ждали врачи и пациенты с остеоартритом.

Литература:

1. Gousseau P., Ourties G., Jouffre B., et al. Cav3.2 Calcium Channels: a Novel Target to Treat Osteoarthritis Pain. IASP World Congress on Pain. 2024. Poster Presentation [1].
2. Patel R., Dickenson A. H. Voltage gated sodium and calcium channel blockers for the treatment of chronic inflammatory pain. Neuroscience Letters. 2013;557(Pt A):19–26 [2].
3. Itson-Zoske B., Shin S. M., Xu H., et al. Selective block of sensory neuronal T-type/Cav3.2 activity mitigates neuropathic pain behavior in a rat model of osteoarthritis pain. Arthritis Research & Therapy. 2022;24:168 [3].
4. Snutch T. P., Zamponi G. W. Recent advances in the development of T-type calcium channel blockers for pain intervention. British Journal of Pharmacology. 2018;175(12):2375–2383 [5].
5. Shin S. M., Itson-Zoske B., Fan F., et al. Enhanced T-type calcium channel 3.2 activity in sensory neurons contributes to neuropathic-like pain of monosodium iodoacetate-induced knee osteoarthritis. Molecular Pain. 2020;16:1–15 [9].
6. Tang Y. Cav3 Channel Blockers Can Reduce Cartilage Degeneration in Knee Osteoarthritis / Y. Tang, T. Yu // Advances in Clinical Medicine. — 2024. — Vol. 14, No. 8. — P. 110–116. — DOI: 10.12677/acm.2024.1482188. — URL: https://www.oalib.com/paper/6833673
7. Hunter D. J., McDougall J. J., Keefe F. J. The symptoms of osteoarthritis and the genesis of pain. Medical Clinics of North America. 2009;93(1):83–100 [8].
8. Fu K., Robbins S. R., McDougall J. J. Osteoarthritis: the genesis of pain. Rheumatology. 2018;57(suppl_4):iv43-iv50.
9. Грачева Н. Н., Самошенкова И. Ф., Кондратова Д. В., Гуцына А. А., Воротников Д. А. Правовое регулирование производства лекарственных средств в РФ: тенденции и перспективы «модернизационной» политики. Известия ГГТУ. Медицина, фармация. 2026. N- 1(25). C 96–101.
10. Грачева Н. Н., Кондратова Д. В., Сизова И. Ю., Самошенкова И. Ф., Пазен С. Н. Анализ обеспечения экономической безопасности фармацевтической промышлености в новых экономических условиях. Конкурентоспособность в глобальном мире: экономика, наука, технология. 2024. N- 5. C. 413–421.
11. Fu L. Application, Development History, and Current Status of T-Type Calcium Channel Inhibitors in Pain Treatment / L. Fu, W. Huang, C. Xu, Y. Zhou, H. Qin, Z. Xiao // Authorea. — 2025. — DOI: 10.22541/au.176615519.93545893/v1. — URL: https://flame-challenge.authorea.com/doi/full/10.22541/au.176615519.93545893/v1
12. Zhou R., Fu W., Vasylyev D., et al. Ion channels in osteoarthritis: emerging roles and potential targets. Nature Reviews Rheumatology. 2024;20:545–564.