В основе гипотезы о противоопухолевом потенциале бета-адреноблокаторов лежит представление о том, что физиологическая реакция «бей или беги», изначально предназначенная для кратковременной адаптации организма к угрозам, при хронической активации может оказывать неблагоприятное воздействие на течение онкологического процесса. Катехоламины — адреналин и норадреналин — высвобождаются в ответ на стресс и взаимодействуют с β-адренорецепторами, расположенными не только на клетках сердечно-сосудистой системы, но и на многих типах опухолевых клеток. Это взаимодействие запускает внутриклеточные сигнальные каскады, которые способствуют выживанию злокачественных клеток, их пролиферации, миграции и формированию новых кровеносных сосудов в опухоли.
Важно подчеркнуть, что хронический стресс, характерный для современной жизни, а также специфические стрессовые факторы, связанные с диагнозом и лечением рака (боль, госпитализация, хирургическое вмешательство), приводят к устойчивому повышению уровня циркулирующих катехоламинов. В отличие от острого стресса, который мобилизует иммунную систему, хроническая активация β-адренорецепторов, напротив, способствует индукции иммуносупрессивного микроокружения, в частности, за счет рекрутирования миелоидных супрессорных клеток и поляризации макрофагов в сторону M2-фенотипа. Это создаёт благоприятные условия для «ускользания» опухоли от иммунного надзора.
Доклинические эксперименты убедительно демонстрируют, что моделирование хронического стресса у лабораторных животных приводит к ускорению роста опухолей различного происхождения и увеличению частоты метастазирования. Особое значение имеет β2-подтип адренорецептора, который выступает ключевым посредником этих эффектов. Именно поэтому использование неселективных бета-адреноблокаторов, способных блокировать данный рецептор, рассматривается как потенциальная стратегия вмешательства в процесс опухолевой прогрессии [1].
Важнейшим прорывом в понимании того, как бета-адреноблокаторы могут влиять на рак молочной железы, стало исследование, выполненное в Университете Монаша (Австралия) и опубликованное в 2025 году [1]. Ученые не только подтвердили существование связи между приемом этих препаратов и снижением метастатического потенциала, но и раскрыли молекулярный механизм, определяющий чувствительность опухоли к такому воздействию.
В центре открытия оказался транскрипционный фактор HOXC12. Анализ клеточных линий трижды негативного рака молочной железы показал, что именно уровень экспрессии этого гена является главным отличительным признаком между клетками, отвечающими на β-адренергическую стимуляцию, и клетками, не проявляющими такой чувствительности. В клетках с высоким уровнем HOXC12 активация β2-адренорецептора приводит к формированию так называемого «порочного круга» между двумя сигнальными системами — циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ) и ионами кальция. Обычно эти сигнальные пути работают независимо, однако при наличии HOXC12 они начинают усиливать друг друга, что многократно повышает инвазивную активность опухолевых клеток.
Эксперименты с использованием технологии CRISPR-Cas9, позволяющей удалять отдельные гены, продемонстрировали, что «выключение» HOXC12 полностью устраняет этот эффект. Более того, анализ данных о выживаемости пациенток с раком молочной железы показал, что высокий уровень экспрессии HOXC12 коррелирует с худшим прогнозом [2]. Это открытие имеет двойное значение: во-первых, HOXC12 может служить прогностическим биомаркером, а во-вторых, его наличие может указывать на потенциальную эффективность терапии бета-адреноблокаторами. Таким образом, определение экспрессии HOXC12 на этапе диагностики могло бы помочь выделить группу пациенток, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от включения этих препаратов в схему лечения.
Первые указания на возможную противоопухолевую активность бета-адреноблокаторов пришли из ретроспективных когортных исследований [2]. В ряде работ было показано, что пациентки с раком молочной железы, которые принимали неселективные бета-адреноблокаторы по поводу сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, имели более низкий риск рецидивов и отдаленных метастазов по сравнению с теми, кто не получал такие препараты. Особенно выраженные ассоциации отмечались при трижды негативном подтипе заболевания.
Особый интерес представляет периоперационное применение бета-адреноблокаторов. Хирургическое вмешательство само по себе является мощным стрессовым фактором, который может способствовать диссеминации опухолевых клеток и формированию микрометастазов. Небольшие рандомизированные исследования показали, что назначение пропранолола непосредственно перед операцией снижает уровень биомаркеров, связанных с метастазированием [2].
Однако результаты различных исследований не всегда согласуются между собой. Мета-анализ, опубликованный в 2025 году, выявил значительную гетерогенность эффектов в зависимости от типа опухоли и применяемого препарата [3]. Так, протективное действие бета-адреноблокаторов было отчетливо заметно при раке молочной железы и меланоме, тогда как при некоторых других локализациях (например, при раке поджелудочной железы) наблюдались противоположные тенденции. Кроме того, положительные эффекты чаще регистрировались при использовании неселективных препаратов, способных блокировать β2-рецепторы, в то время как селективные β1-блокаторы (такие как метопролол или бисопролол) не демонстрировали значимого влияния на онкологические исходы.
Интересные данные были получены при анализе комбинации бета-адреноблокаторов с иммунотерапией [4]. В исследованиях, где эти препараты сочетались с ингибиторами иммунных контрольных точек, отмечалось улучшение общей выживаемости, особенно у пациентов с опухолями, экспрессирующими PD-L1. Это позволяет предположить, что бета-адреноблокаторы могут модулировать противоопухолевый иммунитет, усиливая эффективность современных иммуноонкологических препаратов.
Помимо прямого влияния на опухолевый процесс, бета-адреноблокаторы находят применение в кардиоонкологии — области, изучающей сердечно-сосудистые осложнения противоопухолевой терапии. Современные методы лечения рака молочной железы, особенно HER2-таргетные препараты (трастузумаб и его аналоги), могут вызывать кардиотоксичность, которая иногда ограничивает возможность проведения полноценной терапии.
В настоящее время активно изучается возможность профилактического назначения бета-адреноблокаторов для защиты сердца у пациенток, получающих HER2-таргетную терапию. В 2025 году стартовало крупное клиническое исследование HER2HEART-US, в котором оценивается эффективность карведилола — неселективного бета-адреноблокатора — для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Важно отметить, что карведилол может оказывать не только кардиопротективное, но и прямое противоопухолевое действие [4]. Данные молекулярного моделирования показывают, что этот препарат обладает высокой аффинностью не только к β-адренорецепторам, но и к другим мишеням, имеющим значение для патогенеза рака молочной железы, включая рецептор HER2 [5]. Таким образом, применение карведилола у пациенток с HER2-положительным раком молочной железы потенциально может решать две задачи одновременно: защищать миокард от токсического воздействия таргетных препаратов и усиливать противоопухолевый эффект.
Накопленные к настоящему времени данные позволяют сформулировать основные направления для дальнейших исследований и потенциальные критерии отбора пациентов, которые могут получить максимальную пользу от включения бета-адреноблокаторов в схему лечения.
Первым и наиболее перспективным направлением является использование уровня экспрессии HOXC12 в качестве предиктивного биомаркера. Пациентки с трижды негативным раком молочной железы, у которых опухоль демонстрирует высокую экспрессию этого гена, могут представлять собой целевую группу для терапии бета-адреноблокаторами. Внедрение такого подхода в клиническую практику потребует валидации в проспективных исследованиях, но уже сейчас очевидно, что он позволит избежать необоснованного назначения препаратов пациентам, которые вряд ли ответят на такое вмешательство.
Вторым важным аспектом является выбор конкретного препарата. Существующие данные указывают на то, что неселективные бета-адреноблокаторы (пропранолол, карведилол, надолол) обладают большим противоопухолевым потенциалом по сравнению с селективными β1-блокаторами [6]. Это связано с тем, что именно β2-адренорецептор опосредует ключевые эффекты катехоламинов на опухолевые клетки. В то же время выбор между различными неселективными препаратами может определяться их дополнительными свойствами, такими как антиоксидантная активность (характерная для карведилола) или способность проникать через гематоэнцефалический барьер.
Следует также учитывать липофильность препарата: пропранолол и карведилол хорошо проникают в центральную нервную систему, что может быть двойственным фактором. С одной стороны, это позволяет блокировать центральные эффекты стресса, снижая выброс норадреналина из симпатических окончаний (через пресинаптические β-рецепторы). С другой стороны, липофильные бета-блокаторы чаще вызывают побочные эффекты со стороны ЦНС (кошмарные сновидения, депрессию), что может ограничивать их применение у онкологических пациентов, и без того подверженных психоэмоциональным расстройствам. Гидрофильные препараты (атенолол, надолол) практически не проникают в мозг, но их эффективность при солидных опухолях, по предварительным данным, ниже.
Третьим важным вопросом является время начала терапии и ее продолжительность. Наибольший эффект, согласно имеющимся данным, достигается при периоперационном назначении, что позволяет блокировать прометастатическое действие стресса, связанного с хирургическим вмешательством. Однако вопрос о том, нужно ли продолжать прием бета-адреноблокаторов после завершения основного лечения и как долго, остается открытым и требует изучения [3].
Существуют теоретические предпосылки для длительной адъювантной терапии: хронический психологический стресс, связанный со страхом рецидива, может поддерживать повышенный уровень катехоламинов в течение многих месяцев и лет после окончания активного лечения. В этой ситуации длительная блокада β2-рецепторов потенциально способна подавлять «дремлющие» диссеминированные опухолевые клетки, предотвращая их пробуждение и формирование отдалённых метастазов. Однако такая стратегия требует осторожности, особенно у пациентов с исходно низким артериальным давлением или брадикардией. Возможно, оптимальным будет использование низких доз или прерывистых режимов дозирования, которые пока не изучались.
Бета-адреноблокаторы представляют собой уникальный класс препаратов, которые, обладая многолетней историей применения в кардиологии и хорошо изученным профилем безопасности, могут найти новое применение в онкологии. Открытие молекулярных механизмов, связывающих активацию β2-адренорецепторов с инвазивным потенциалом клеток рака молочной железы, и выявление ключевой роли транскрипционного фактора HOXC12 открывают путь к разработке персонализированных подходов к терапии.
В заключение скажем, что несмотря на обнадеживающие доклинические и ретроспективные данные, окончательное внедрение бета-адреноблокаторов в онкологическую практику требует проведения крупных проспективных рандомизированных исследований. Необходимо определить оптимальные дозы, продолжительность терапии, а также наиболее эффективные комбинации с существующими противоопухолевыми средствами. Важнейшей задачей остается клиническая валидация HOXC12 в качестве предиктивного биомаркера, что позволит выделить группу пациенток, для которых такое вмешательство будет наиболее оправданным.
Тем не менее уже сегодня можно с уверенностью сказать, что бета-адреноблокаторы, особенно в контексте кардиоонкологии, могут играть важную роль в комплексном ведении пациенток с раком молочной железы. Их способность одновременно защищать сердечно-сосудистую систему от токсических эффектов противоопухолевой терапии и потенциально влиять на течение самого онкологического процесса делает эту группу препаратов особенно привлекательной для дальнейшего изучения. Персонализированный подход, основанный на молекулярном профилировании опухоли, позволит в будущем максимально эффективно использовать потенциал бета-адреноблокаторов в лечении рака молочной железы.
Литература:
1. Lam T., Cardwell B., Liu B. et al. HOXC12 coordinates β2-adrenoceptor coupling to a cAMP/calcium feedforward loop to drive invasion in triple-negative breast cancer. Science Signaling. 2025.
2. O’Mahony J., Williams N. R., Davies E. A. Does propranolol have a role in cancer treatment? A systematic review of the epidemiological and clinical trial literature on beta-blockers. SpringerMedizin. 2025.
3. Zhang F., Wang Y., Liu F. et al. Impact of beta blockers on cancer neuroimmunology: a systematic review and meta-analysis of survival outcomes and immune modulation. Frontiers in Immunology. 2025.
4. HER2HEART-US: Prevention of Cardiotoxicity in Breast Cancer Patients Receiving HER2-directed Therapy. Identifier: NCT06844669.
5. In Silico Multitarget Profiling of Non-Selective Beta-Blockers Highlights Their Potential as Key Agents in Breast Cancer Adjuvant Therapy via ADRB2, ERBB2, and NPYR Receptors. DOAJ. 2025.
6. Lam T., Mastos C., Sloan E. K., Halls M. L. Pathological changes in GPCR signal organisation: Opportunities for targeted therapies for triple negative breast cancer. Pharmacology & Therapeutics. 2023.
