Новые химиотерапевтические агенты ознаменовали собой новую эру в онкологии за последнее десятилетие, значительно продлив общую выживаемость больных раком. Тем не менее, современные противоопухолевые методы лечения часто могут вызывать побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Пациенты, получающие потенциально кардиотоксичную противоопухолевую терапию независимо от наличия симптомов ССЗ нуждаются в кардиологическом мониторинге с использованием инструментальных и лабораторных методов обследования для своевременного выявления ранних проявлений кардиотоксичности, предотвращения клинически значимых сердечно-сосудистых осложнений и связанного с ними прекращения противоопухолевой терапии. Общие проявления кардиотоксичности, вызванной химиотерапией, включают кардиомиопатию, ишемию, нарушения проводимости, артериальную гипертензию и тромбоэмболические явления, а тип применяемой схемы лечения имеет решающее значение для клинического исхода. Целью данного обзора литературы является анализ основных механизмов сердечно-сосудистой токсичности, вызванной различными противоопухолевыми препаратами.

В литературе кардиотоксические механизмы традиционно подразделяются на два основных подтипа: необратимая кардиотоксичность, обусловленная деструкцией кардиомиоцитов (тип I), и обратимое повреждение сердца, обусловленное митохондриальной и белковой дисфункцией и нарушением клеточной сократимости (тип II). Обычные схемы лечения, вызывающие повреждения типа I, включают антрациклины и циклофосфамид, в то время как кардиотоксические препараты типа II обычно представлены анти-HER2 и анти-VEGF агентами. Патофизиологические механизмы кардиотоксических проявлений включают:

1. прямую токсичность по отношению к клеткам;
2. ишемический дисбаланс сердечных миоцитов;
3. проаритмические эффекты в результате сердечного фиброза или дисфункции ионных мембранных каналов;
4. миокардиальную дисфункцию. воспаление и перикардиальный выпот;
5. гипертензия.

Рассмотрим различные прерпараты и группы препаратов:

Антрациклины хорошо известны своими побочными эффектами на сердечно-сосудистую систему. Кардиотоксичность, вызванная антрациклином, относится к типу I и поэтому является необратимой. Доксорубицин и эпирубицин ассоциируются с аритмиями, субклиническим поражением миокарда, бессимптомной дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), симптоматической сердечной недостаточностью (СН), кардиомиопатией такоцубо и кардиогенным шоком. Острые проявления могут проявляться в виде изменений на ЭКГ (неспецифическое отклонение сегмента ST и нарушения реполяризации), в то время как для этого типа лечения характерна кумулятивная и дозозависимая картина токсичности, варьирующая от 4 до 18 % в зависимости от схемы дозирования. Традиционно кардиотоксические эффекты антрациклинов связаны с образованием свободных радикалов, приводящих к повреждению миокарда (токсичность типа I). Смена инфузии скорость от быстрой до непрерывной и снижение режима дозирования может свести к минимуму индуцированную токсичность. Кроме того, новые липосомальные препараты связаны со сниженной кардиотоксичностью.

Таксаны вызывают сердечную токсичность главным образом за счет высвобождения большого количества гистамина и стимуляции гистаминовых рецепторов в сердечной ткани, что приводит к сердечной аритмии, нарушениям проводимости или ишемии миокарда. Альтернативный, более редко описываемый механизм кардиотоксичности, вызванной таксанами, включает повреждение сердца из-за повреждения субклеточных органелл. Наиболее частым побочным эффектом лечения таксанами является синусовая брадикардия.

Винорелбин является распространенным средством среди вариантов лечения метастатического рака молочной железы. Механизм его кардиотоксичности в настоящее время не ясен; однако в основном это подразумевает прямое воздействие на клеточные микротрубочки, что приводит к повреждению миокарда. Ранние признаки кардиотоксичности, вызванной винорелбином, включают изменения на ЭКГ (отклонение сегмента ST и аномалии зубца T), в то время как клинические проявления включают стенокардию, мерцательную аритмию, отек легких и инфаркт миокарда. О случаях ишемии миокарда сообщается редко, хотя сердечно-сосудистая токсичность особенно возрастает при одновременном применении других химиотерапевтических препаратов, особенно цисплатина и трастузумаба.

Циклофосфамид является широко используемым алкилирующим агентом как в адъювантной, так и в метастатической терапии в сочетании с антрациклинами и таксанами. В протоколах с высокими дозами сообщалось о кардиотоксичности; однако такие схемы не применяются у больных раком молочной железы. Действительно, кардиотоксичность, вызванная циклофосфамидом, является серьезным осложнением у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга, и проявляется клинической кардиотоксичностью, снижением вольтажа ЭКГ и перикардиальным выпотом.

Трастузумаб нацелен на рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Трастузумаб значительно улучшает исходы HER2-положительного рака молочной железы; однако его клиническое использование связано с дисфункцией левого желудочка и сердечной недостаточностью. Трастузумаб одобрен в комбинации с химиотерапией с пертузумабом или без него при адъювантной, неадъювантной или метастатической терапии HER2-положительного рака молочной железы. Факторы, повышающие риск кардиотоксичности, связанной с трастузумабом, включают артериальную гипертензию, предшествующее лечение антрациклинами, облучение, высокий ИМТ и пожилой возраст.

Таким образом, проблема кардиотоксического действия химиопрепаратов является актуальной. Для снижения токсических эффектов химиопрепаратов, применяемых при онкопатологии, рекомендуется назначение химиопрепаратов в комбинациях.

Литература:

1. Трякин А. А., Бесова Н. С., Волков Н. М., Гладков О. А., Карасева В. В., Сакаева Д. Д. и соавт. Практические рекомендации по общим принципам проведения противоопухолевой лекарственной терапии. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2021 (том 11).01

2. Telli ML, Hunt SA, Carlson RW, et al. Trastuzumab- related cardiotoxicity: calling into question the concept of reversibility. JClin Oncol 2007;25(23): 3525–33.

3. Telli ML, Hunt SA, Carlson RW, et al. Trastuzumab- related cardiotoxicity: calling into question the concept of reversibility. J Clin Oncol 2007;25(23): 3525–33.

4. Von Hoff DD, Layard MW, Basa P, Davis HL Jr, Von Hoff AL, Rozencweig M, Muggia FM (1979) Risk factors for doxorubicin- induced congestive heart failure. Ann Intern Med 91(5):710–717

5. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL (1987) Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science 235(4785):177–182