В представленном обзоре описан механизм действия препарата «Доцетаксел», дана подробная характеристика препарата, показана роль Таксотера в терапии рака молочной железы и предстательной железы. Описан механизм действия основного побочного эффекта (периферической нейропатии), а также представлены иные побочные эффекты при лечении рака предстательной железы и рака молочной железы.
Ключевые слова: доцетаксел, таксотер, противоопухолевые препараты, адъювантная химиотерапия, рак молочной железы, рак предстательной железы.
Злокачественные опухоли — разновидность опухолей, характеризующаяся глубоким нарушением степени дифференцировки клеток до уровня бластов и их неконтролируемым размножением и метастазированием. Для лечения злокачественных опухолей используют противоопухолевые препараты, или цитостатики [6].
Противоопухолевые препараты — лекарственные средства, используемые в онкологии для лечения новообразований, а именно: нарушения развития или уничтожения клеток системных злокачественных заболеваний крови (гемобластозов), истинных локальных опухолей и их метастазов [6]. На данный момент онкопатологии занимают значительное положение среди заболеваний человеческого организма [4].
Согласно имеющимся статистическим данным, наиболее частыми онкологическими заболеваниями у женщин являются: рак молочной железы (более 20 % от всех случаев рака в России), кожи (более 15 %), тела матки (примерно по 7 %). В свою очередь, у мужчин преобладает рак лёгких (более 20 %), кожи, простаты и желудка (примерно по 10–12 %). Наиболее распространёнными формами злокачественных опухолей в мире являются рак лёгких и молочной железы (примерно по 12–13 %) и колоректальный рак (10 %). [2, 6].
Современная методика терапии опухолей включает основные методы лечения: хирургическое удаление опухоли и метастазов, их облучение ионизирующей радиацией и виротерапия с помощью онколитических вирусов. Помимо этого, может также использоваться медикаментозная терапия: цитостатическая или цитотоксическая химиотерапия; гормональная терапия гормоночувствительных опухолей; фотодинамическая терапия; таргетная терапия с помощью препаратов, действующих избирательно на клетку-мишень; иммунотерапия для стимулирования противоопухолевого иммунитета [6].
Одной из наиболее значимых групп препаратов, применяемых для лечения опухолевых заболеваний, являются таксаны [8]. Таксаны — класс цитотоксических препаратов, широко применяемых в клинической практике для лечения разных злокачественных опухолей, включая рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак яичников и предстательной железы [9]. Наиболее актуальной подгруппой таксанов являются таксоиды — алкалоиды растительного происхождения, которые селективно воздействуют на опухолевые клетки [6].
Цель работы
Представить обзор обобщённых характеристик препарата «Доцетаксел» и его значение в лечении онкологических заболеваний.
Материалы и методы
Представлен анализ литературных статей на основе имеющихся данных. Источниками официальной информации о противоопухолевых препаратах в России являются регистрационные данные в Государственном реестре лекарственных средств (ГРЛС), а также публикации в eLibrary, Cyberleninka, Scopus и др.
Результаты исследования
Доцетаксел — противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Эффективность доцетаксела была доказана при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке яичников, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке желудка, раке головы и шеи. [1, 3, 4].
В механизме действия таксанов основной мишенью являются микротрубочки опухолевой клетки. Таксаны усиливают процесс полимеризации тубулина, из-за чего образуется избыточное количество микротрубочек, которые теряют способность распадаться и формировать клеточное веретено в фазе митоза. Это приводит к задержке клеток в фазе G2 и М. В результате блокируется процесс деления, повреждается цитоскелет клетки, нарушаются ее подвижность, внутриклеточный транспорт и передача трансмембранных сигналов. Таким образом, полимеризация тубулина ведет к нарушению нормального процесса митоза. Были описаны и другие механизмы формирования высокого противоопухолевого эффекта таксанов, такие как стимуляция продукции цитокинов (фактора некроза опухоли и интерлейкина-1) [3, 7, 9].
В дальнейшем были выявлены различия между препаратами из группы таксанов. Таксаны имеют тенденцию к непосредственному фосфорилированию bcl-2, что демонстрирует усиление апоптоза, при этом у доцетаксела (Таксотера) данная способность наблюдается сильнее, чем у паклитаксела (Таксола) [7]. Таксотер активен в отношении клеток, продуцирующих р-гликопротеин, что способствует высокой противоопухолевой активности, поскольку оказывает сдерживающее воздействие на процесс миграции эндотелиальных клеток, блокируя ангиогенез. Отмечено отсутствие перекрестной резистентности доцетаксела с большинством цитостатиков. Высокая эффективность доцетаксела была показана при метастатическом раке [3].
На данный момент наблюдается тенденция к использованию препарата в адъювантном режиме, поскольку в ряде крупных исследований по лечению онкологических заболеваний было показано значимое преимущество комбинированных режимов адъювантной химиотерпии с доцетакселом (Таксотером), а также важная роль препарата в снижении риска рецидива болезни и смерти от ее прогрессирования [3].
Доцетаксел доказал эффективность при лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака яичников, рака предстательной железы, рака желудка, рака головы и шеи. Наиболее часто Таксотер применяется при раке молочной железы и предстательной железы в комбинированной терапии, так как данный вид лечения показал наибольшую эффективность в сравнении с монотерапией [1, 3, 4, 5, 7].
Применение доцетаксела при раке молочной железы
Большинство клинических исследований по изучению противоопухолевой активности доцетаксела в адъювантном режиме посвящено проблеме лечения больных операбельным раком молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов [3].
В настоящее время используются стандартные схемы лечения. Применение комбинации препаратов пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел показало большую эффективность в сравнении со схемой плацебо + трастузумаб + доцетаксел [4]. Иная схема лечения доцетаксел + доксорубицин в данный момент активно применяется при внутриартериальной химиотерапии рака молочной железы. Доказано, что у пациенток с неоперабельным раком молочной железы химиотерапия уменьшает объем опухоли, тем самым увеличивая вероятность успеха хирургического лечения, снижая вероятность развития рецидива опухоли и метастазирования [1].
В ряде исследований было показано значимое преимущество комбинированных режимов адъювантной химиотерапии с доцетакселом для безрецидивной выживаемости и общей выживаемости, а также важная роль препарата в снижении риска рецидива болезни и смерти от ее прогрессирования.
Применение доцетаксела при раке предстательной железы
Доцетаксел активно применяется при лечении кастрационно-резистентного рака предстательной железы. При этом в терапии кастрационно-резистентного рака предстательной железы наблюдаются тенденции к проведению комбинированной терапии. Основными комбинациями являются сочетания химиопрепаратов с гормоноцитостатиками и глюкокортикоидами. Наиболее часто используют комбинацию Доцетаксел + Эстрамустин [7].
Предварительное применение доцетаксела улучшает общую выживаемость у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, особенно у мужчин с большой опухолевой нагрузкой [5]. Назначение доцетаксела приводит к увеличению продолжительности жизни, а также терапия сопровождается более выраженным анальгезирующим эффектом [7].
Побочные эффекты при терапии доцетакселом
Наиболее частым побочным эффектом при терапии таксанами, в том числе и доцетакселом, является периферическая нейропатия. В настоящее время известно, что помимо микротрубочек, которые являются основной мишенью таксанов, активное участие в развитии периферической нейропатии принимают митохондрии. Как правило, нейропатия начинается с ощущения покалывания и жжения в области кистей и стоп, с последующим формированием потери чувствительности, которая может стать необратимой, если лечение продолжается в прежнем режиме [9].
В исследованиях, проведённых при внутриартериальной химиотерапии рака молочной железы, была выявлена тенденция к следующему побочному действию: наиболее часто у пациенток наблюдались тошнота, рвота, потеря аппетита и другие желудочно-кишечные расстройства, которые поддавались симптоматической медикаментозной терапии и купировались в течение 2–3 суток, а также лейкопения II-III степеней [1].
При терапии рака предстательной железы было выявлено следующее побочное действие препарата: нейтропения, алопеция, гастроинтестинальнуя токсичность и реакции гиперчувствительности, дерматотоксичность, включающая повышенную сухость кожи и изменения ногтей, синдром кумулятивной задержки жидкости (периферические отеки, плевральный выпот, асцит) [7].
Выводы
Доцетаксел воздействует на опухолевые клетки, усиливая полимеризацию тубулина и таким образом блокируя процесс деления. Повреждается цитоскелет клетки, нарушаются ее подвижность, внутриклеточный транспорт и передача трансмембранных сигналов. Полимеризация тубулина ведет к нарушению нормального процесса митоза. Таксотер влияет на клетки, продуцирующих р-гликопротеин, что способствует высокой противоопухолевой активности. Препарат оказывает сдерживающее воздействие на процесс миграции эндотелиальных клеток, блокируя ангиогенез.
Основным клинически значимым побочным эффектом доцетаксела является периферическая нейропатия, вызываемая воздействием на митохондрии клеток. Побочные эффекты, не связанные с нейропатией, различны при проведении химиотерапии рака предстательной железы и рака молочной железы.
На основе имеющихся статистических данных (количества рецидивов, выздоровления и смертности) была доказана эффективность доцетаксела, что позволяет его использовать в современной адъювантной и неоадъювантной терапии различных видов рака, однако наиболее частое применение препарата наблюдается при терапии рака молочной железы и предстательной железы.
Литература:
- Ганцев Ш. Х. Внутриартериальная химиотерапия рака молочной железы / Ганцев Ш. Х., Умарова К. Р., Арыбжанов Д.Т // Креативная хирургия и онкология. — 2017. — № 3. — С. 25–29.
- Гарин А. М., Базин И. С. Заболеваемость, смертность, отдаленные результаты и последствия лечения онкологических больных в разных странах мира. Российский онкологический журнал. 2016; 21(1–2): 11–7.
- Колядина И. В. Роль Таксотера в адъювантной терапии раннего рака молочной железы / Колядина И. В., Поддубная И. В // Опухоли женской репродуктивной системы. — 2013. — № 3–4. — С. 54–59.
- Малакаев С. С. Современные аспекты в лечении рака молочной железы в пожилом и старческом возрасте (обзор) / Малакаев С. С. // Бюллетень науки и практики. — 2019. — № 9.
- Последние достижения в лечении метастатического рака предстательной железы / В. А. Солодкий, А. Ю. Павлов, А. Г. Дзидзария [и др.] // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. — 2021. — Т. 21. — № 4. — С. 28–50.
- Романов Б. К. Противоопухолевые препараты / Романов Б. К., Дмитриева Н. Б., Зацепилова Т. А. // Российский медицинский журнал. — 2018. — № 3. — С. 146–150.
- Русаков И. Г. Современные представления о лечении кастрационно-резистентного рака предстательной железы. / Русаков И. Г., Грицкевич А. А. // Практическая онкология. — 2012. — Т. 13, № 3. — С. 156–165.
- Стенина М. Б. Таксотер: новые данные (обзор сообщений, представленных на 31-м ежегодном симпозиуме по раку молочной железы в Сан-Антонио, США) / Стенина М. Б. // Опухоли женской репродуктивной системы. — 2009. — С. 46–52.
- Шестакова Л. В. Индуцированная таксанами периферическая нейропатия: механизм развития и фармакогенетические факторы / Шестакова Л. В., Сычев Д. А., Поддубная И. В. // Современная онкология. — 2018. — № 1. — С. 60–63.
