Рассмотрены современные подходы к лечению пролактиномы, являющейся одним из факторов развития бесплодия. Особое внимание уделено диагностике и медикаментозной терапии пролактиномы, изучению влияния данной опухоли на беременность и развитие бесплодия.
Ключевые слова: аденома, пролактинома, гиперпролактинемия, бесплодие, агонисты дофамина, беременность.
Проблема охраны репродуктивного здоровья граждан россиян в настоящее время приобрела особую социальную значимость, ведь среди населения России возникло большое количество демографических проблем (снижение рождаемости, осложнений беременности и родов и пр.). Существует и медицинская сторона вопроса — это значительная распространенность бесплодия, в первую очередь, стерильности воспалительного генеза [12,9,11,13,10].
Второй по распространенности среди причин бесплодия являются эндокринные нарушения, и в частности, нарушение функции гипофиза. Наиболее часто встречаемыми гормонально-активными аденомами гипофиза являются пролактиномы, в большинстве которые являются доброкачественными, ПРЛ-синтезирующими новообразованиями. Актуальность темы обусловлена не только высокой частотой встречаемости данной патологии, но и тем, что пролактиномы могут стать причиной бесплодия, маркером которого часто становится гиперпролактинемия, свидетельствующая о гипоталамо-гипофизарной дисфункции.
Целью нашей работы стало изучение диагностики и терапевтического лечения пролактиномы, являющейся одним из факторов развития бесплодия.
Около 90 % пролактином составляют небольшие, интраселлярные опухоли, размеры которых в дальнейшем редко увеличиваются. Однако встречаются аденомы, имеющие склонность к агрессивному инвазивному росту и сдавлению жизненно важных структур. Злокачественные пролактиномы, резистентные к терапии и способные к метастазированию за пределы центральной нервной системы, встречаются крайне редко. Предположительно в механизме формирования пролактином принимают участие ранние геномные мутации стволовых клеток гипофиза. Разнообразные активирующие факторы могут приводить к пролиферации этих измененных клеток. Были описаны семейные формы заболевания, что позволяет предположить генетический компонент патогенеза образования пролактином [1].
Одними из причин гиперпролактинемии являются пролактиномы, которые составляют до 45 % от общего количества гипофизарных аденом, но не только они являются причиной данного состояния [2], повышенная секреция пролактина может наблюдаться при различных клинических и физиологических состояниях (стресс, период лактации), во время приема некоторых лекарственных препаратов. Также гиперпролактинемией сопровождаются заболевания, приводящие к нарушению функции гипоталамуса: различные инфекции, инфильтративные процессы, глиомы, менингиомы, повреждения гипофиза различной этиологии, заболевания других эндокринных желез [3].
Основной ролью пролактина в организме у обоих полов является модулирование функций репродуктивной системы. Именно поэтому основу клинических проявлений составляют репродуктивные нарушения [4]. Идет нарушение выработки ГнРГ гипоталамусом, что приводит к снижению активности ЛГ. Гиперпролактинемия угнетает стимулирующее действие эстрогенов на секрецию гонадоторпных гормонов, одновременно снижается их выброс. Блокируется действие ароматазы, наблюдается гипоэстрогения.
Наиболее характерными клиническими проявлениями являются: нарушение менструального цикла, бесплодие, снижение либидо, диспареуния, галакторея, также может наблюдаться акне и гирсутизм, в связи с повышением уровня дегидро-эпиандростерона-сульфата и дигидроэпиандростерона.
Диагностика базируется на основании лабораторного подтверждения стойкой гиперпролактинемии и выявления аденомы гипофиза нейровизуализацией. Используя наиболее распространенные методы анализа, уровень пролактина колеблется в пределах до 25 нг/л у женщин, 20нг/ л у мужчин, при этом 1 нг/л соответствует 21,2 мЕд/л, WHO Standart 84/500. Одновременно при использовании в исследовании других методов определения, уровень содержания ПРЛ может значительно варьировать, и референсные значения ПРЛ должны устанавливаться в зависимости от выбранного анализа. Повышение уровня ПРЛ в результате нарушения ингибирующего влияния дофамина, как правило, уровень редко превышает 150 нг/л (3000 мЕд/л). Для анализа кровь рекомендуемо брать в утренние часы, не менее чем через час после пробуждения и приема пищи. Исследование необходимо провести не менее двух раз, в разные дни, чтобы исключить спонтанный и связанный со стрессом подъем уровня пролактина. После подтверждения стойкого повышения уровня ПРЛ необходимо исключить возможные причины симптоматической гиперпролактинемии путем целенаправленного уточнения анамнеза, общеклинического обследования, биохимического анализа (для уточнения почечной и печеночной недостаточности), определения уровня ТТГ.
Нейровизуализация: диагноз пролактиномы ставят на основании выявления у пациентов с повышенным уровнем ПРЛ аденомы гипофиза. МРТ головного мозга проводят после исключения других возможных причин гиперпролактинемии, включая беременность. Компьютерная томография (КТ) с внутривенным контрастным усилением менее эффективна, чем МРТ, при диагностике аденом малого размера и определении характера распространения крупных опухолей, но может использоваться при невозможности проведения МРТ. Исследование полей зрения (компьютерная периметрия Goldman) показано для пациентов в случае прилегания опухоли к перекресту зрительных нервов. Прямых показаний для исследования зрения у больных микроаденомами нет.
Ведущее место в лечении гиперпролактинемии занимает медикаментозная терапия агонистами дофамина [5]. Есть две группы препаратов, которые способны снижать синтез пролактина: производные алкалоидов спорыньи (эрголиновые) и препараты, не относящиеся к производным алкалоидов спорыньи (неэрголиновые). Неэрголиновые препараты являются производными трициклических бензогуанолинов, синтезированных специально для снижения уровня пролактина (Норпролак); Агонисты дофамина снижают синтез и секрецию пролактина, уменьшают размеры лактотрофов, а также подавляют пролиферацию клеток, что, в свою очередь, позволяет достичь значительного уменьшения размеров опухоли. Во многих исследованиях продемонстрирована эффективность агонистов дофамина, сопоставимая с трансназальной аденомэктомией [6, 7].
Вопрос беременности и гиперпролактинемии представляет собой особый интерес. На фоне применения агонистов дофамина овуляция, следовательно, и фертильность восстанавливаются в 90 % случаев, однако все же остаются вопросы о влиянии препарата на внутриутробное развитие плода. В исследовании С. Gemzell и соавт. проанализировали данные 187 пациенток с пролактиномами, у которых наступила беременность [8]. Клинически значимый риск увеличения размеров микроаденом гипофиза во время беременности достигает 5,5 %. В отношении увеличения размеров макроаденомы гипофиза при беременности риск значительно выше — 25–50 %. Применение в подобных случаях агонистов дофамина достоверно снижает выраженность симптомов, увеличения размеров опухоли. Возможно, использование агонистов дофамина в профилактических целях во время беременности предотвратило бы дальнейший рост опухоли, предупредило бы прерывание беременности и экстренную трансфеноидальную аденомэктомию в некоторых случаях. Длительное наблюдение за детьми, рожденными женщинами, беременность которых наступила на фоне приема бромокриптина, патологии не выявило [8]. Здоровье этих детей не отличается от средних показателей в популяции.
Таким образом, в настоящее время развитие медикаментозной терапии достигло больших результатов, и некоторые исследования приравнивают эффективность агонистов дофамина к трансназальной аденоэктомии, однако у некоторых пациентов наблюдается резистентность к препаратам, следовательно, вопрос о лучевой терапии и оперативном лечении остается открытым. В целом, необходимо дальнейшее комплексное изучение течения беременности, родов и перинатальных исходов у женщин с гиперпролактинемией.
Литература:
- Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Романцова Т. И. Гиперпролактинемия. Современные подходы и старые проблемы //Вестник репродуктивного здоровья.-2009-№ 2.
- Erfurth E. M., Bulow B., Mikoczy Z. et al. Is there an increase in second brain tumours after surgery and irradiation for a pituitary tumour? Clin Endocrinol (Oxf). 2001; 55: 613.
- Дедов И. И., Мельниченко Г. А. Современная нейроэндокринология// Вестник Российской академии медицинских наук.-2012.-№ 8/том67.
- Вагапова Г. Р. Основные клинические проявления и принципы диагностики синдрома гиперпролактинемии //Журнал «Практическая медицина».-2010.-№ 41.С-110–114.
- Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Романцова Т. И. Синдром гиперпролактинемии. М.: Триада. 2004. С. 304.
- Colao A., Di Sarno A., Landi M. L. et al. Macroprolactinoma shrinkage during cabergoline treatment is greater in naive patients than in patients pretreated with other dopamine agonists. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (6): 2247–2252.
- Nomikos P.Current management of prolactinomas. J Neurooncol. 2001; 54 (2): 139–150.
- Gemzell C., Wang C. F. Outcome of pregnancy in women with pituitary adenoma. Fertil Steril. 1999; 31: 363–372.
- Raymond J. P. Follow-up of children born of bromocriptine-treated mothers. Horm Res. 1985; 22: 239–246.
- Петров Ю. А., Арндт И. Г., Галущенко Е. М. Эффективность мероприятий по восстановлению фертильности при хронических воспалительных заболеваниях женских половых органов // Молодой ученый. -2016. -№ 22–1 (126). — С. 26–28.
- Петров Ю. А., Арндт И. Г., Галущенко Е. М. Иммуногистологические аспекты патогенеза хронических воспалительных заболеваний женских половых органов//Молодой ученый -2016. -№ 22–1 (126). –С.25–26.
- Петров Ю. А. Современные подходы к лечению хронического эндометрита у женщин с ранними репродуктивными потерями //Владикавказский медико-биологический вестник. -2011. –Т.ХШ. -№ 20–21. –С.42–46.
- Петров Ю. А. Результаты иммуно-микробиологической составляющей в генезе хронического эндометрита //Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. -2011. -№ 3. –С.50–53.
- Радзинский В. Е. Патогенетические особенности макротипов хронического эндометрита /Радзинский В. Е., Петров Ю. А., Калинина Е. А., Широкова Д. В., Полина М. Л.//Казанский медицинский журнал. — 2017. –Т.98. -№ 1. –С.27–34
