Факторы риска развития рака молочной железы у женщин фертильного возраста (краткий обзор литературы)



Рак молочной железы (РМЖ) — это гетерогенная опухоль, включающая несколько вариантов с различными фенотипами, отличающимися по течению заболевания и чувствительности к противоопухолевым воздействиям [1, с. 1].

Во многих страна мира, в том числе и Республике Казахстане (РК), РМЖ занимает ведущее место в структуре злокачественных новообразований у женщин. В среднем в Казахстане ежегодно выявляется до 5000 больных РМЖ, умирают до 1200 женщин [2]. Статистика в других странах так же, оставляет желать лучшего. В России, по последним данным, абсолютное число случаев РМЖ составило 64 951 женщин [3]. Около 12 000 женщин в Великобритании ежегодно умирают от рака молочной железы. В Грузии уровень преждевременной смертности от рака молочной железы среди женщин достиг 13,7 на 100 000 [4].

Целью нашего исследования явилось изучение факторов риска развития рака молочной железы у женщин фертильного возраста по данным литературы.

Изучение различных источников показало, что в половине случаев рак молочной железы поражает женщин, у которых нет какого-либо поддающегося определению фактора риска развития рака молочной железы, за исключением половой принадлежности (женщины) и возраста (старше 40 лет). Некоторые факторы повышают или отягощают риск развития рака молочной железы, например, к таким факторам относится ожирение, употребление алкоголя, семейная история рака молочной железы, отмечавшееся в прошлом воздействие радиации, репродуктивная история, курение табачных изделий и др.

Существуют различные данные по РМЖ по некоторым странам. Так, например, описаны влияния экзогенных, а также эндогенных факторов на развитие рака молочной железы. В Республике Казахстан в Кызылординском областном онкологическом диспансере было проведено стационарное исследование «случай-контроль», включавшее 114 случаев рака молочной железы и 196 контрольных случаев. Были оценены социальные и поведенческие факторы риска развития рака молочной железы, среди которых было обнаружено, что неблагоприятные условия жизни, хронический стресс, одностороннее грудное вскармливание, грудное вскармливание менее 3 месяцев и более 2 лет, аборты и наследственная предрасположенность связаны с повышенным риском развития рака молочной железы. Было установлено, что грудное вскармливание в течение 6–24 месяцев является защитным фактором от РМЖ. Установлено, что женщины, которые живут и/или работают в экологически загрязненных районах нуждаются в углубленном и частом скрининге для раннего выявления предрака и рака молочной железы.

Клинические и эпидемиологические исследования в Индии показали, что рак является гормонально-опосредованным заболеванием. Не замужние и не рожавшие женщины подвергаются более высокому риску развития РМЖ, чем повторнородящие женщины [5–8]. Воздействие хлорорганических соединений на окружающую среду было определено как потенциальный фактор риска развития РМЖ. Проводилось исследование случай-контроль с участием 84 молодых женщин Северной Индии. В результате у молодых женщин с раком молочной железы были обнаружены значительно более высокие уровни в сыворотке крови всех органических кроме альдрина и метоксихлора. Это говорит о том, что воздействие пестицидов может быть важным модифицируемым фактором риска развития рака молочной железы, особенно у молодых женщин [9]. Ряд исследований посвящены оценке связи РМЖ с центральным ожирением. Гипоталамическое ожирение увеличивает риск рака молочной железы независимо от менопаузального и гормонального рецепторного статуса у женщин южноазиатской национальности. В общей сложности 1633 пациента с РМЖ и 1504 человека из контрольной группы были включены в исследование случай-контроль в больнице в Мумбаи, Индия, с 2009 по 2013 год. В результате отношение талии к объему бедер (ОТТ) ≥0,95 было тесно связано с риском развития РМЖ по сравнению с ОТТ ≤0,84 как у женщин в пременопаузе, так и у женщин в постменопаузе [10]. В больнице третичного уровня в Северной Индии было проведено исследование случай-контроль с участием 320 впервые диагностированных случаев рака молочной железы и 320 здоровых людей из контрольной группы. У пациенток был более низкий средний возраст наступления менархе, более высокий возраст вступления в брак и средний возраст рождения последнего ребенка, более низкая средняя продолжительность грудного вскармливания, большое число абортов, поздний возраст наступления менопаузы, прием оральных противозачаточных таблеток в анамнезе и семейная история рака молочной железы по сравнению с контрольной группой. Авторы подчеркнули, что результаты настоящего исследования показывают сильную связь репродуктивных факторов с раком молочной железы у населения Индии [11]. Имеются исследования, показывающие роль диеты в этиологии рака молочной железы. Примером может служить многоцентровое исследование случай-контроль среди женщин Северной Индии. Авторы оценили связь между режимом питания в Индии и риском развития рака молочной железы. Подходящими случаями были женщины в возрасте 30–69 лет с недавно диагностированным раком молочной железы, подтвержденным биопсией, набранные из больниц или популяционных раковых регистров. Контрольная группа была сопоставима по частоте со случаями по возрасту и региону. Все участники были охарактеризованы как не вегетарианцы, лакто-вегетарианцы (те, кто не употреблял продукты животного происхождения, кроме молочных) или лакто-ово-вегетарианцы (люди, в чей рацион также входили яйца). Исследуемая популяция включала 400 больных раком молочной железы и 354 контрольных. Большинство (62 %) были лакто-ово-вегетарианцами. Риск рака молочной железы был ниже у лакто-ово-вегетарианцев по сравнению как с не вегетарианцами, так и с лакто-вегетарианцами с отношением шансов. [12–13].

В России, показатели риска рака молочной железы оценивались на социальном (экологическом) и индивидуальном уровнях. Отмечено увеличение (в 1,5 раза) риска возникновения опухолей в городах по сравнению с сельской местностью. По мере улучшения жизненного уровня женщин наблюдается рост заболеваемости. В высших социальных слоях люди с высшим образованием имеют высокую заболеваемость раком молочной железы ОР = 1,7 по отношению к ОШ = 1,0 у неквалифицированных рабочих. Подчеркивается значение факторов социальной среды для развития опухолей данной локализации [14]. В эпидемиологических исследованиях предраковых и опухолевых заболеваний молочных желез неоднократно отмечалась связь между семейным положением и возникновением этих заболеваний. Расчеты, проведенные Л. А. Пустырской, показывают, что относительный риск рака молочной железы выше у незамужних женщин в 1,54 раза, у разведенных в 1,2 раза. Более неблагоприятная картина была получена при анализе семейных отношений. Так, из общего числа конфликтных ситуаций дома отметили 39,8 % больных РМЖ [15]. Если постоянные бытовые конфликты приводят к постепенному накоплению нервно-психических расстройств, то тяжелые внезапные потрясения, как правило, вызывают быстрое ухудшение клинической картины заболевания. Доля пациентов, перенесших тяжелые шоки в период, предшествующий обследованию, составила 14,7 % в группе неженатых и 6,3 % в группе замужних [15]. По мнению М. И. Давыдовой, эмоциональный стресс повышает риск перехода непролиферативной формы узловой мастопатии в пролиферативную в 3,3 раза [16]. В настоящее время большое внимание уделяется изучению влияния половой функции женщины на вероятность развития мастопатии и рака молочной железы: среди монахинь, как и среди одиноких женщин, заболеваемость раком молочной железы в 2 раза выше, чем среди замужних женщин. Психосексуальный дискомфорт является мощным фактором стресса.

В Германии прогнозируется, что число случаев рака груди увеличится из-за старения населения и изменений в репродуктивном поведении, например, более высокой доли бездетных женщин, более позднего возраста первых родов и более низких показателей грудного вскармливания, а также изменения в образе жизни, включая диету и физические упражнения. Право на скрининг на РМЖ на основе риска может сократить количество ненужных диагностических процедур для женщин с низким риском рака молочной железы и нацелить более интенсивные диагностические процедуры на женщин с повышенным риском [17–20].

В США для женщин в пременопаузе оценки относительного риска были выше, если менархе наступало в возрасте до 15 лет по сравнению с наступлением в возрасте 15 лет и старше. Однако не было никаких свидетельств тенденции к повышению оценок относительного риска с уменьшением возраста наступления менархе. Для женщин в постменопаузе все оценки относительного риска были близки к единице. В целом, для тех, кто впервые родил в возрасте 24 лет или младше, оценки относительного риска были ниже единицы. Для тех, кто впервые родил после 25 лет, было верно обратное. Связь риска развития рака молочной железы с избыточной массой тела у женщин была явно разной в двух группах в период менопаузы. Ассоциация была отрицательной для группы в пременопаузе и положительной для группы в постменопаузе, и обе ассоциации были статистически значимыми. По сравнению с нерожавшими женщинами, рожавшие носители BRCA1 имели аналогичный риск развития рака молочной железы (OR = 0,94; 95 % ДИ = 0,75–1,19; р = 0,62). Однако соотношение выше 3, по-видимому, было защитным (OR = 0,62; p = 0,02). У рожениц–носителей BRCA2 был незначительно повышенный риск развития рака молочной железы по сравнению с нерожавшими женщинами (OR = 1,37; 95 % ДИ = 0,93–2,03; р = 0,12). Среди носителей BRCA2 риск развития рака молочной железы увеличивался на 15 % с каждым дополнительным рождением.

Риск развития рака молочной железы у женщины определяется многими факторами и в Великобритании. Некоторые из них являются генетическими и связаны с семейной историей, другие основаны на личных факторах, таких как репродуктивный анамнез и история болезни. Существует необходимость объединить эти факторы, чтобы обеспечить общее определение риска [21].

Открытие генов BRCA1 и BRCA2 объяснило некоторые генетические детерминанты риска развития рака молочной железы, но сами по себе эти гены не объясняют всей семейной агрегации рака молочной железы. Риск развития рака молочной железы у женщин в постменопаузе положительно связан с концентрациями эстрогенов и андрогенов в крови, но детерминанты этих гормонов недостаточно изучены. Так же следует отметить и о мутации гена BRCA. 3 % всех женщин (в Израиле это в основном женщины ашкеназского и иракского происхождения) имеют мутации гена BRCA, что увеличивает риск развития рака молочной железы в молодом возрасте. Так, например, описаны наблюдения 71 женщины, у которых развился рак молочной железы, из них девять были израильтянками в третьем поколении; 35 были родом из Западной Азии, 10 из Северной Африки и 17 из Европы. Средний возраст на момент постановки диагноза у них составил 32,0 ± 3,9 года для всей когорты и не различался в зависимости от этнического происхождения. Ашкенази составляют подавляющее большинство евреев, проживающих в экономически развитых странах, особенно в США, и повышенная восприимчивость к раку молочной железы в этой популяции давно признана.

Связь между ранним раком молочной железы и преклонным возрастом отца может быть вызвана повышенным мутагенезом, связанным с неустановленным химическим воздействием и/или повышенной чувствительностью к ионизирующему излучению (Даудт и др., 1996; Ху и др., 2002). Влияние возраста отца на риск развития рака молочной железы в зависимости от дозы, обнаруженное в этом исследовании, согласуется с гипотезой о том, что позднее отцовство может быть связано с кумулятивными ошибками в репликации ДНК.

Таким образом, на сегодняшний день не выявлено ни одного специфического фактора риска развития рака молочной железы, так как заболевание является мультифакториальным, связанным как с генетическими предпосылками, так и с влиянием окружающей среды. В то же время все вышеперечисленные факторы чаще встречаются в группе дородовых женщин, у которых рак молочной железы не развивается на протяжении всей жизни. В 4,0–8,0 % случаев выявляются злокачественные новообразования молочных желез при отсутствии каких-либо факторов риска (патология молочной железы, дисгормональные заболевания и др.). Эта ситуация требует более глубокого детального изучения различных факторов риска и в дальнейшем.

Литература:

1. Клинический протокол диагностики и лечения (РК) — Рак молочной железы от 21.11.2022 г. (www.rcrz.kz)
2. https://www.gov.kz/memleket/entities/dsm/press/news/details/
3. https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/800315/Breast_screening_helping_you_decide_Ru
4. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/344132/97892890527
5. McDonald J.A, Rao R, Gibbons M, Janardhanan R, Jaswal S, Mehrotra R, Pandey M, Radhakrishnan V, Ramakant P, Verma N, Terry M. B. Symposium report: breast cancer in India-trends, environmental exposures and clinical implications. Cancer Causes Control. 2021 Jun;32(6):567–575. doi: 10.1007/s10552–021–01428-y. Epub 2021 Apr 28. PMID: 33909208.
6. Chandra A. B. Problems and prospects of cancer of the breast in India. J Indian Med Assoc. 1979 Jan 16;72(2):43–5. PMID: 501120.
7. Abdulla K.P, Augustine P, Radhakrishnan N, Bhargavan R, Krishna KMJ, Cherian K. Is Young Age an Independent Prognostic Factor in Carcinoma Breast A Single-Institution Retrospective Comparative Study from South India. Indian J Surg Oncol. 2022 Dec;13(4):783–788. doi: 10.1007/s13193–022–01542–6. Epub 2022 Jun 1. PMID: 36687252; PMCID: PMC9845507
8. Prusty R.K, Begum S, Patil A, Naik DD, Pimple S, Mishra G. Knowledge of symptoms and risk factors of breast cancer among women: a community based study in a low socio-economic area of Mumbai, India. BMC Womens Health. 2020 May 18;20(1):106. doi: 10.1186/s12905–020–00967-x. PMID: 32423488; PMCID: PMC7236367.
9. Kaur N, Swain S.K, Banerjee B.D, Sharma T, Krishnalata T. Organochlorine pesticide exposure as a risk factor for breast cancer in young Indian women: A case-control study. South Asian J Cancer. 2019 Oct-Dec;8(4):212–214. doi: 10.4103/sajc.sajc_427_18
10. Nagrani R, Mhatre S, Rajaraman P, Soerjomataram I, Boffetta P, Gupta S, Parmar V, Badwe R, Dikshit R. Central obesity increases risk of breast cancer irrespective of menopausal and hormonal receptor status in women of South Asian Ethnicity. Eur J Cancer. 2016 Oct; 66:153–61.
11. Bhadoria A.S, Kapil U, Sareen N, Singh P. Reproductive factors and breast cancer: a case-control study in tertiary care hospital of North India. Indian J Cancer. 2013 Oct-Dec; 50(4):316–21. doi: 10.4103/0019–509X.123606.
12. Shridhar K, Singh G, Dey S, Singh Dhatt S, Paul Singh Gill J, Goodman M, Samar Magsumbol M, Pearce N, Singh S, Singh A, Singh P, Singh Thakur J, Kaur Dhillon P. Dietary Patterns and Breast Cancer Risk: A Multi-Centre Case Control Study among North Indian Women. Int J Environ Res Public Health. 2018 Sep 6;15(9):1946. doi: 10.3390/ijerph15091946. PMID: 30200632;
13. Barathe PC, Haridas HT, Soni P, Kudiya KK, Krishnan JB, Dhyani VS, Rajendran A, Sirur AJN, Pundir P. Cost of breast cancer diagnosis and treatment in India: a scoping review protocol. BMJ Open. 2022 Mar 16;12(3):057008
14. Малыгин С. Е., Петерсон С. Б., Беневский А. И. Профилактика рака молочной железы и лечение мастопатии // Вопросы онкологии, гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2006. — № 4. — С. 77–80.
15. Моисеенко В. М. Естественное течение роста рака молочной железы // Практическая онкология. Рак молочной железы. — 2002. — Т. 3, № 1. — С. 6–15.
16. Профилактика, ранняя диагностика и лечение злокачественных новообразований. Курс лекций в рамках подпрограммы «О мерах по развитию онкологической помощи населению Российской Федерации» разработан коллективом Н. Н. Блохина РАМН под общей редакцией академика РАН и РАМН, профессора М. И. Давыдова и предназначен для врачей всех специальностей. М.: Издательская группа РОНЦ, 2005. — 423 с
17. Quante A.S, Ming C, Rottmann M, Engel J, Boeck S, Heinemann V, et al Projections of cancer incidence and cancer-related deaths in Germany by 2020 and 2030. Cancer Med 2016;5:2649–56.
18. Krebs in Deutschland für 2015/2016. Berlin, Germany: Robert Koch Institute, association of population-based cancer registries in Germany; 2016. Available at: https://edoc.rki.de/handle/176904/6012.
19. Quante A.S, Whittemore A.S, Shriver T, Strauch K, Terry MB. Breast cancer risk assessment across the risk continuum: genetic and nongenetic risk factors contributing to differential model performance. Breast Cancer Res 2012;14:R144.Google Scholar Crossref PubMed
20. Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Früherkennung, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms. Leitlinienprogramm Onkologie.Langversion 4.3 — Februar 2020 (AWMF-Registernummer: 032–045OL). Available at: https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de.
21. Cuzick, Jack A breast cancer prediction model incorporating familial and personal risk factors Tyrer, Jonathan; Duffy, Stephen W.; Hereditary Cancer in clinical Practice 10. Article number: A29 (2012)