Актуальность. Меланома кожи — злокачественное опухолевое заболевание кожи, развивающееся из меланоцитов — клеток, продуцирующих меланин — основной пигмент кожи. При небольшом первичном размере, многими онкологами данная опухоль считается наиболее опасной из существующих онкозаболеваний, так как она развивается с очень быстрой скоростью и метастазирует в различные органы человеческого тела. Ранее меланома считалась достаточно редким заболеванием, однако в наши дни прослеживается тенденция к более частому выявлению данной патологии среди населения.

Цель работы — изучить эпидемиологию, основные этиологические факторы, стадии развития и особенности метастазирования злокачественной меланомы кожи.

Материалы и методы. В основе работы лежит систематический обзор и анализ медицинской литературы, посвященной данной теме. Для поиска материала использовались поисковые системы «E-library», «Cyberleninka», «PubMed».

Результаты исследования. Эпидемиология. Частота заболеваемости меланомой кожи в разных географических регионах неодинакова. Наблюдается корреляция с уровнем ультрафиолетового излучения, а также с этническим составом населения конкретной местности. Наиболее высокие показатели заболеваемости регистрируются в Австралии и Новой Зеландии [1]. Может показаться, что процент выявления злокачественной меланомы кожи среди всех злокачественных новообразований, выявляемых в Российской Федерации ежегодно, невелик — всего около 2 %. Однако это более 10 тысяч новых случаев ежегодно. За последние 25 лет частота выявления первичной злокачественной меланомы кожи в России возросла более, чем в 2 раза [2].

Этиология. Как и для всех онкозаболеваний, точная причина возникновения меланомы не установлена. Однако выделены несомненные факторы риска. Ведущим фактором риска развития меланомы является ультрафиолетовое излучение (УФ-излучение) — как естественное (солнечное), так и искусственное (аппараты для загара) [3]. Спектр УФ-излучения имеет длину волны от 200 до 400 нанометров. Наибольшую угрозу представляют ультрафиолетовые лучи с длиной волны 290–320 нанометров, поскольку ядра клеток кожи наиболее сильно способны поглощать лучи с данной длиной волны, что обуславливает наибольший риск канцерогенеза. Особую опасность УФ-излучение представляет для людей со светлым фенотипом кожи, у которых очень быстро возникают солнечные ожоги (при кратковременном пребывании на солнце) и никогда не возникает загара [4]. Согласно статистическим данным, наиболее часто меланома возникает у лиц, которые часто получают солнечные ожоги. Особый риск представляют ожоги, полученные в детском и юношеском возрасте. Также в группу риска входят лица старше 50 лет.

Ещё одним немаловажным аспектом развития меланомы является наличие невусов (родинок) — скоплений меланоцитов в коже. В большинстве случаев невусы не изменяются в течение жизни и сохраняют свои размеры и строение, однако треть из всех меланом развивается из родинок [5]. Особую опасность представляют диспластические меланоцитарные невусы. Существует шкала ABCDE, благодаря которой имеется возможность заподозрить перерождение невуса в меланому: А — Asymmetry (асимметрия): 2 половины невуса несхожи между собой; В — Border (границы): край невуса неровный, плохо определяется; С — Color (цвет): цвет родинки неоднородный, отличается в разных частях; D — Diameter (диаметр): диаметр невуса больше 6 миллиметров; Е — Evolving (развитие): размеры, цвет и/или форма невуса меняются с течением времени [6].

Также факторами риска являются генетические аспекты, наследственность, иммуносупрессия, воздействие токсических веществ, пестицидов, доброкачественные новообразования кожи и др.

Патогенез. В настоящее время стадирование опухоли производят благодаря системе TNM, предложенной Американским объединенным комитетом по борьбе с раком (AJCC). T (Tumor) — характеристика первичной опухоли; N (Nodus) — характеристика поражения регионарных лимфоузлов (описание регионарного метастазирования); M (Metastasis) — наличие, либо отсутствие отдаленных метастазов [7]. Считается, что инициация и поддержание опухолевого роста происходит в результате мутаций генов BRAF, NRAS, CDK4, находящихся в меланоцитах. В норме эти гены отвечают за нормальный клеточный цикл, поэтому при их мутации происходит сбой, и меланоциты начинают беспорядочно делиться [3].

В патогенетическом развитии злокачественной меланомы кожи выделяют 5 последовательных стадий.

Стадия 0 (меланома in situ), или стадия радиального роста (Tis). На данном этапе атипичные опухолевые клетки разрастаются в радиальном направлении (от центра к периферии) и располагаются интраэпидермально (в пласте эпидермиса), при этом не проникая через базальную мембрану в дерму. Так как эпидермис не содержит сосудов, метастазирование на этой стадии невозможно. Опухолевые клетки крупные, гиперхомные, часто содержат в цитоплазме меланин. Определяется полиморфизм и высокая митотическая активность клеток [6]. В сосочковом слое дермы наблюдается лимфоидный инфильтрат, как реакция организма на опухоль, но опухолевые клетки отсутствуют. При полном хирургическом иссечении опухоли на данной стадии наблюдается благоприятный прогноз для полного выздоровления.

Стадии I и II называют также стадиями вертикального роста, так как опухолевый процесс переходит через базальную мембрану и прорастает в дерму. Атипия клеток становится более выраженной. Преобладают эпителиоидные, веретеновидные или невоидные типы клеток. Лимфоидный инфильтрат в дерме становится более интенсивным. Меланоциты приобретают способность к инвазивному росту из-за потери Е-кадгерина (специального белка, отвечающего за регуляцию подвижности и пролиферации эпителия. В норме данный белок выполняет роль супрессора в клеточной инвазии) [2].

Стадия I: опухоль не более 1 мм в толщину, без изъязвления (T1a) или с изъязвлением (T1b). При развитии меланомы из невуса, на данном этапе может наблюдаться изменение формы и окрашивания родинки.

Стадия II: меланома достигает 2–4 мм в толщину (Т2-Т4), признаки регионарного и отдаленного метастазирования отсутствуют. На данной стадии таже может отмечаться наличие изъязвлений, либо их отсутствие.

Стадия III (регионарное метастазирование). Опухоль прорастает в близлежащие лимфатические сосуды. Раковые клетки претерпевают эпителиально-мезенхимальный переход. Эпителиальные клетки приобретают фенотипические особенности мезенхимальных стволовых клеток: теряют полярность, становятся более подвижными, приобретают способность секретировать некоторые вещества, утрачивают связь с соседними клетками и базальной мембраной [4]. Происходит распространение опухолевых клеток в регионарные лимфатические узлы (N1-N3). Возникают сателлитные метастазы (в пределах 2 см от первичной опухоли) или транзиторные метастазы (на расстоянии более 2 см от первичной опухоли , ноне дальше области регионарных лимфатических узлов). При гистологическом исследовании лимфоузла клетки меланомы могут располагаться в виде гнезд или диффузно инфильтрировать ткань. Клетки имеют те же признаки атипии, что и в первичной опухоли [7].

Стадия IV. В эту стадию раковые клетки проникают в кровеносные сосуды и циркулируют в кровотоке. Гематогенным путем они распространяются в органы-мишени (например, легкие, сердце, печень, головной мозг, и т. д.), где проникают через гематотканевые барьеры и начинают разрастаться, при этом разрушая паренхиму органа. Возникают вторичные очаги — отдаленные метастазы (М1). В органах-мишенях обнаруживаются гнезда опухолевых клеток, не связанные с местными тканями. Клетки меланомы в метастазах могут сохранять меланин или становиться амеланотичными. Часто наблюдается более выраженный клеточный атипизм и более высокая митотическая активность по сравнению с первичной опухолью. Прогноз на данной стадии крайне неблагоприятный [5].

Особенности метастазирования. Чаще всего злокачественная меланома кожи образует метастазы лимфогенным и гематогенным путями. Редко встречаются случаи имплантационного метастазирования (раковые клетки распространяются на соседние органы и ткани путем прямого контакта) [1].

Лимфогенный путь — метастазирование через лимфатические сосуды, первоначальный способ распространения. В первую очередь метастазы появляются в регионарных лимфоузлах. Затем, при прогрессировании процесса, могут поражаться и более отдаленные лимфоузлы.

Гематогенный путь — распространение опухоли по кровеносным сосудам. Генерализация процесса происходит именно этим путем. При циркуляции в крови раковые клетки образуют отдаленные метастазы в различных органах. Чаще всего метастазы наблюдаются в печени (90 %), легких (24–28 %), головном мозге (10–40 %) [6]. Также метастазы могут образовываться в костях, коже, сердце, органах желудочно-кишечного тракта и др.

Заключение: Злокачественная меланома кожи — актуальная проблема современной онкологии и дерматологии за счет ее агрессивности и стремительного увеличения случаев выявления данной опухоли. Проведенный анализ позволяет сделать вывод о том, что в развитии меланомы ключевую роль играет комплекс взаимосвязанных факторов, среди которых доминирует ультрафиолетовое излучение. Знание этиологических факторов развития данного заболевания должно способствовать снижению уровня риска развития меланомы. Понимание основ патогенеза необходимо для корректного выбора терапии. Крайне важно выявление меланомы на ранних стадиях, ведь именно от этого и зависит успех лечения и жизнь пациента.

Литература:

1. Brunsgaard EK, Wu YP, Grossman D. Melanoma in skin of color: Part I. Epidemiology and clinical presentation. J Am Acad Dermatol. 2023 Sep;89(3):445–456. doi: 10.1016/j.jaad.2022.04.056. Epub 2022 May 6. PMID: 35533771.
2. Строяковский Д. Л., Абдулоева Н. Х., Демидов Л. В., Жукова Н. В., Новик А. В., Орлова К. В., Проценко С. А., Самойленко И. В., Харкевич Г. Ю., Юрченков А. Н. МЕЛАНОМА КОЖИ // Злокачественные опухоли. 2023. № 3s2–1.
3. Неинвазивные методы диагностики опухолей кожи и их потенциал применения для скрининга меланомы кожи: систематический обзор литературы / О. Е. Гаранина, И. В. Самойленко, И. Л. Шливко [и др.] // Медицинский совет. — 2020. — № 9. — С. 102–120. — DOI 10.21518/2079–701X-2020–9–102–120. — EDN ZZIGRG.
4. Strashilov S, Yordanov A. Aetiology and Pathogenesis of Cutaneous Melanoma: Current Concepts and Advances. Int J Mol Sci. 2021 Jun 15;22(12):6395. doi: 10.3390/ijms22126395. PMID: 34203771; PMCID: PMC8232613.
5. Belote RL, Le D, Maynard A, Lang UE, Sinclair A, Lohman BK, Planells-Palop V, Baskin L, Tward AD, Darmanis S, Judson-Torres RL. Human melanocyte development and melanoma dedifferentiation at single-cell resolution. Nat Cell Biol. 2021 Sep;23(9):1035–1047. doi: 10.1038/s41556–021–00740–8. Epub 2021 Sep 2. PMID: 34475532.
6. Lauters R, Brown AD, Harrington KA. Melanoma: Diagnosis and Treatment. Am Fam Physician. 2024 Oct;110(4):367–377. PMID: 39418569.
7. Kugar M, Akhavan A, Ndem I, Ollila D, Googe P, Blatt J, Wood J. Malignant Melanoma Arising From a Giant Congenital Melanocytic Nevus in a 3-Year Old: Review of Diagnosis and Management. J Craniofac Surg. 2021 Jun 1;32(4):e342-e345. doi: 10.1097/SCS.0000000000007115. PMID: 33170823.