Методы лечения меланомы кожи



1. Введение

Меланома — один из самых серьезных видов рака. B среднем в России, как и во всем мире, отмечается рост заболеваемости на 1,5 % в год (по данным Всемирной организации здравоохранения). Ситуация осложняется тем, что, хотя меланома визуально определима, люди часто ее не замечают и вовремя не обращаются за помощью. [1].

Таким образом, в связи с ростом темпов заболеваемости, представляется актуальным провести анализ литературных данных о различных подходах к лечению меланомы для выявления наиболее перспективных среди них.

2. Меланома. Общая характеристика заболевания

Меланома — это злокачественная опухоль, возникающая из меланоцитов — клеток, содержащих пигмент меланин. В 90 % случаев меланома локализуется на кожных покровах, реже — сетчатке глаза, слизистых оболочках [2].

Меланома кожи является крайне агрессивным заболеванием, характеризующимся склонностью к быстрому распространению процесса и устойчивостью к большинству применяемых методов лечения, в связи с чем является объектом для детального изучения с применением высокотехнологичных методов.

1. Симптоматика меланомы кожи

Меланома может возникать спонтанно или развиваться из уже присутствующего невуса (родинки), трансформируя доброкачественное образование в злокачественное [2].

Ранняя диагностика меланомы существенно увеличивает шансы больного на выздоровление, поэтому важно знать признаки озлокачествления невуса, чтобы отличить обычную родинку от меланомы:

− Быстрое увеличение размеров.

− Асимметричность.

− Наличие неровных, “рваных” краев.

− Неравномерность окраски с наличием темных и голубоватых оттенков.

− Появление кровотечения, зуд, боль в области невуса [4].

Наличие этих признаков, особенно в комбинации — причина посетить врача.

2. Факторы риска развития меланомы

Не существует единого фактора развития меланомы.

Самый значимый фактор риска ненаследственных форм меланомы кожи — воздействие на кожу ультрафиолетового излучения (УФИ).

В результате прямого действия УФИ образуются циклобутановые димеры пиримидина (два основания тимина, в нормальной молекуле лежащие параллельно, сшиваются вместе, образуя циклобутановый димер). Поэтому там, где у нормальной ДНК спираль идет гладко, у поврежденной возникает изгиб. [5].

Риск меланомы возрастает даже после одного или нескольких солнечных ожогов, так как после интенсивной инсоляции верхние слои эпидермиса отмирают, из-за чего уровень защиты от мутагенного воздействия УФ снижается. А в этих условиях повреждения ДНК, в большей степени выраженные в меланоцитах, могут преобладать над процессами ее восстановления [3].

По чувствительности кожи к УФ воздействию выделяются 6 фототипов, где 1 и 2 отличаются наибольшей чувствительностью, что обусловлено преобладанием в коже феомеланина (пигмент желтого цвета). Он хуже поглощает УФ-лучи, под действием их диссоциирует с образованием свободных радикалов, которые могут вызывать разрыв ДНК [5].

К факторам риска развития меланомы относят наличие множественных (боле 50) пигментных невусов кожи.

При изучении экспрессионного профиля с использованием биочиповых технологий показано, что 2 602 гена имеют различный уровень экспрессии в неизмененной ткани, нормальных и диспластических невусах, первичной и метастатической меланоме. Самые частые мутации — в генах BRAF, NRAS, CDKN2A (ассоциирован с риском развития семейной меланомы), KIT, MET.

Что касается генетически детерминированной меланомы, то частота заболевания у близких родственников больных составляет 8–14 % [6].

1. Стадии меланомы кожи.

Меланому кожи принято разделять на 5 стадий по методике, предложенной В.Кларком в 1967 г (Табл. 1.)

Таблица 1

Меланома 0	Наличествует только в верхнем слое кожи — эпидермисе.
Меланома I	Новообразование не имеет шелушений и язв, не кровоточит. Скорость деления клеток достаточно низкая. Меланома не затрагивает органы и лимфатические узлы.
Меланома II	Опухоль проникает вглубь. Проявляется шелушение, наличие язв, порой, кровоточивость. Поражения лимфатических узлов и других органов не происходит.
Меланома III	Опухоль поражает лимфатические узлы. Они могут быть увеличены, но не всегда. Злокачественное новообразование утолщается, проникает в ткани ещё глубже. Изъявления могут также либо проявляться, либо — нет.
Меланома IV	Злокачественное новообразование уже пускает метастазы, затрагивая внутренние органы, такие как: печень, лёгкие, головной мозг. Проникает на отдалённые лимфоузлы и поражает отдельные участки кожи.

3. Способы лечения меланомы кожи

Сегодня в онкологической практике применяются три основных метода в лечении меланом:

1. хирургический;
2. лучевая терапия;
3. лекарственная терапия (химиотерапия, таргетная, иммунотерапия).

1. Хирургический метод

Ведущий метод, который состоит в широком иссечении в пределах здоровых тканей. При этом нет единого мнения об адекватных границах иссечения меланомы кожи, метод во многом зависит от суммы прогностических факторов, определяющих риск метастазирования, возникает вопрос функционально-косметического эффекта [7].

2. Лучевая терапия

Хотя клетки меланомы обладают невысокой радиочувствительностью, при поражении кожи на конечностях можно давать достаточно высокие дозы радиации, не опасаясь действия облучения на внутренние органы. [8]. Недостатком лучевой терапии является вероятность многочисленных побочных эффектов (проблемы в работе сердечно-сосудистой системы; выпадение волос; снижение защитных функций организма) [9].

3. Лекарственная терапия

3.1 Химиотерапия

Суть метода — использование клеточных ядов или токсинов, губительно воздействующих на клетки злокачественных опухолей при сравнительно меньшем повреждении здоровых клеток; назначают на 3−4 стадии, когда метастазы широко распространились в организме [10]. Главный недостаток — побочные эффекты: тошнота; потеря волос; головная боль; влияние на кожу, раздражение слизистой мочевого пузыря, почек [10].

3.2 Таргетная терапия

Лечение препаратами, блокирующими рост и распространение раковых клеток. Применима для лечения I-III стадий меланомы [11].

Препараты таргетной терапии (Вемурафениб и Дабрафениб) — ингибиторы киназной активности BRAF (ген BRAF кодирует белок, играющий роль в регуляции сигнального пути MAP-киназы / ERK, который влияет на деление и дифференцировку клеток) [12].

Мутация в гене BRAF валина 600 в глутаминовую кислоту (V600E) является наиболее распространенной [11]. (Реализация сигнального пути BRAF и действие дабрафениба — на Рис. 1).

Побочные эффекты — фоточувствительность, из-за которой пациенты должны защищать свою кожу от УФ, сыпь, папиллома [12].

Рис. 1. Реализация сигнального пути BRAF

http://biolinklab.ru

3.3 Иммунотерапия

Использование лекарственных препаратов, обладающих способностью корректировать иммунитет. Токсичность таких препаратов ниже, чем химиотерапевтических [13].

Прорывом в иммунотерапии стали ингибиторы блокаторов иммунного ответа, селективно связывающиеся с рецепторами PD-1 и CTLA-4 на поверхности иммунокомпетентных клеток [14].

2.1.Ингибиторы СTLA4

Ингибиторы CTLA4 были одобрены в 2011г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Их использование позволило медикам заявить о возможности излечения части больных даже на четвертой стадии заболевания, подтвердив тем самым высокий потенциал иммунотерапевтических подходов [13].

В России из таких препаратов зарегестрирован только Ипилимумаб, однако его терапевтическая эффективность сочетается с большим количеством побочных эффектов [13].

2.2.Ингибиторы PD-1

Молекула PD-1 экспрессируется на поверхности Т-, В-лимфоцитов и является негативным регулятором их функциональной активности. Лиганды (PDL1 и PDL2) располагаются на различных клетках организма, включая и иммунные [10].

Взаимодействие лигандов PD-L1 и PD-L2 с рецептором PD-1 конкурирует со стимулирующими сигналами (связыванием Т-клеточного рецептора (TCR) с главным комплексом гистосовместимости (MHC) и стимулирующими сигналами CD80/86-CD28) и снижает активность лимфоцитов [14].

Некоторые опухолевые клетки способны усиливать экспрессию PD-L1 и PD-L2, из-за чего ингибирующие сигналы преобладают и лимфоцит не атакует клетку.

Однако этот механизм можно искусственно блокировать (например, с помощью препаратов Пембролизумаб и Неволумаб), чтобы защитить лимфоцит от подавляющего действия опухолевых клеток (Рис. 2) [14].

Такие препараты должны действовать в том случае, когда установлена экспрессия лиганда PDL1 опухолевой клеткой, т. к. направлены на блокировку каскада PD1/PDL1. Но исследования доктора Даниэль С. Чена (главный медицинский директор IGM Biosciences) показали эффективность антител PD-1/PD-L1 независимо от экспрессии PD-L1. Скорее всего, это связано с тем, что PDL1 экспрессируется также в лимфоузлах и в других иммунных клетках, ограничивая их активацию [14].

Разницу ответов на ингибитор PDL1 пациентов с экспрессией PDL1 и без в 2 месяца С.Чен объяснил активацией генерации цитотоксических Т-лимфоцитов, способных распознавать и убивать опухолевые клетки. [13]. (На рис. 3 представлен жизненный цикл Т-лимфоцита).

Рис. 2.. Механизм работы Анти-PD-1 и Анти-PDL1

http://biolinklab.ru

Рис. 3. Жизненный цикл Т-лимфоцита

Источник: Dieckmann N The cytotoxic T lymphocyte immune synapse at a glance, 2016

Преимуществами иммунотерапии является то, что иммунотерапия вызывает меньше побочных эффектов, чем другие виды терапии, поскольку лечение нацелено только на клетки опухоли или на определенный тип клеток иммунной системы, а не на все клетки организма; предотвращает частые рецидивы опухолей (после иммунотерапии иммунная система сохраняет способность распознавания раковых клеток и, если они появляются вновь, способна лучше с ними справляться); при лечении метастатической меланомы терапия на основе ипилимумаба и ниволумаба превосходит по эффективности стандартную химиотерапию дакарбазином [13]; [14].

Побочные эффекты иммунотерапии обычно связаны со стимуляцией иммунной системы и могут проявляться как в виде незначительного воспаления, так и в виде расстройств, сходных с аутоиммунными. [14].

Результаты проведенного сравнительного анализа различных подходов к лечению меланомы кожи представлены в сводной таблице (см. таблицу 2).

Таблица 2

Метод лечения	Сущность	Стадии МК	3-летняя выживаемость	Преимущества	Побочные эффекты и риски, связанные с использованием метода
Хирургический	Радикальное удаление опухоли	1–3	80–90 % (Барчук А. С. Хирургическое лечение меланом// Сибирский онкологический журнал 2001 с.70–79).	Нередко позволяет добиться полного излечения; Существуют сберегательные операции, подразумевающие выполнение щадящего хирургического вмешательства.	Возможность появления послеоперационных осложнений.
Лучевая терапия	Лечение ионизирующей радиацией	3–4	40 % (Закурдяева И. Г. Лучевая терапия в лечении метастазов меланомы в коже, мягких тканях и висцеральных органах// Онкология. Журнал им. П. А. Герцена, 2013 с.40–44).	Уменьшает риск рецидивирования, используется как вспомогательный метод.	Проблемы в работе сердечно-сосудистой системы; выпадение волос; снижение защитных функций организма; появление тошноты, рвоты, диареи; проявление анемии; общей утомляемости.
Химиотерапия	Лечение с помощью введения в организм специальных химических веществ или лекарственных препаратов.	3–4	10–20 % (Борова Е. А., Жеравин А. Н. Иммунотерапия меланом//Сибирский онкологический журнал, 2017 ст.65–75).	Эффективное лечение при множественных метастазах и поражениях лимфатических узлов.	Очень токсичная: появления тошноты, диареи; потеря волос, состояние стресса и депрессии; истощения, усталость; головная боль, нарушения координации, головокружение.
Иммунотерапия	Лечение с использованием лекарственных препаратов, обладающих способностью корректировать иммунитет.	3–4	35 % (Борова Е. А., Жеравин А. Н. Иммунотерапия меланом//Сибирский онкологический журнал, 2017 ст.65–75).	Все это позволяет остановить рост опухоли, а также предотвратить возникновение ее рецидивов. токсичность иммунотерапевтических препаратов ниже, чем химиотерапевтических. Она предотвращает частые рецидивы опухолей. После иммунотерапии, иммунная система сохраняет способность распознавания раковых клеток.	Обычно связаны со стимуляцией иммунной системы и могут проявляться как в виде незначительного воспаления, так и в виде серьезных, сходных с аутоиммунными расстройствами. Наиболее распространенными побочными эффектами становятся: кожные реакции, язвы во рту, усталость, тошнота, боли в теле, головные боли и изменения кровяного давления.
Таргетная терапия	Лечение препаратами, которые блокируют рост и распространение раковых клеток, посредством воздействия на специфические молекулы, которые участвуют в росте и развитии опухолевой клетки.	1–3	45–50 % (Simone M. Goldinger, Carla Murer, Pascale Stieger, Reinhard Dummer: Targeted therapy in melanoma — the role of BRAF, RAS and KIT mutations, 2013)	Они могут быть эффективны против рака, который слабо отвечает на химиотерапию. У них есть конкретная «мишень». Они действуют более прицельно, поэтому вызывают меньше побочных эффектов.	Фоточувствительность, из-за чего пациенты должны защищать свою кожу от ультрафиолета (развиваются в течение 24 часов, светлокожие люди более склонны к развитию), формирование плоскоклеточного рака (развивается через 8 недель. Быстро растет, не склонен к инвазии и метастазированию. Не зависит от дозы препарата), сыпь (развивается в среднем через 12–14 дней, дозозависимый характер), кератоакантома, папиллома (часто встречающиеся доброкачественные опухоли эпидермиса, в большей степени в зрелом возрасте).

Был сделан вывод, что хирургический метод лечения наиболее эффективен на начальных стадиях меланомы кожи, когда нет метастазов. Таргетная терапия (с использованием дабрафениба) рекомендуется в том случае, когда есть мутация V600E в гене BRAF.

Наиболее перспективным методом лечения, согласно результатам данного обзора, является активно развивающаяся в настоящее время иммунотерапия. Главное преимущество — небольшое количество побочных эффектов по сравнению с другими методами лечения, что связано с принципом ее работы — активацией собственного иммунитета для борьбы со злокачественной опухолью.

Один из наиболее перспективных для изучения аспектов иммунотерапии рака — изучение путей стимуляции генерации цитотоксических Т-лимфоцитов из Т-лимфоцитов с краткосрочной памятью. Именно цитотоксические Т-лимфоциты дают устойчивый и долгосрочный иммунный ответ, что позволяет увеличить выживаемость онкобольных, предположительно, даже на поздних стадиях заболевания.

Литература:

1. Абелев Г. И., Эрайзер Т. Л.: На пути к пониманию природы рака// Бмохимия 2008, том 73, вып. 5, с. 605–618
2. C. Franklin, E. Livingstone, A. Roesch Immunotherapy in melanoma: Recent advances and future directions// EJSO 2017 604–611
3. Sample A, He YY Mechanisms and prevention of UV-induced melanoma// Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2018 с. 13–24.
4. Черненко П. А., Петерсон С. Б., Любченко Л. Н. Наследственная меланома кожи: клинико-молекулярная диагностика// Российский биотерапевтический журнал 2012 с. 2–4
5. Барчук А. С. Хирургическое лечение меланом// Сибирский онкологический журнал 2001 с.70–79
6. https://meduniver.com/Medical/onkologia/luchevaia_terapia_melanomi.html
7. Закурдяева И. Г. Лучевая терапия в лечении метастазов меланомы в коже, мягких тканях и висцеральных органах// Онкология. Журнал им. П. А. Герцена, 2013 с.40–44
8. Владимирова Л. Ю. Ингибирование МАР-киназного пути в лечении метастатической меланомы кожи// Злокачественные опухоли 2015 с.12–15.
9. Simone M. Goldinger, Carla Murer, Pascale Stieger, Reinhard Dummer: Targeted therapy in melanoma — the role of BRAF, RAS and KIT mutations, 2013
10. Тимофеев И. В.: Меланома с мутацией Braf V600, 2017
11. Орлова К. В. Адъювантная терапия меланомы. Аргументы в пользу таргетной терапии. Конференция RUSSCO «Меланома», 25 января 2019, Москва
12. Park K. Combined therapy of imatinib and an anti-CTLA4 immune-checkpoint inhibitor//Journal of Controlled Release 2018
13. Adedayo A. Onitilo, Jaimie A. Wittig Principles of Immunotherapy in Melanoma
14. Кукушкина М.Н, Коровин С. И., Кукушкина С. Н. Иммунотерапия генерализованной меланомы кожи//Клиничская онкология 2017 ст.14–20.
15. Dieckmann N, Frazer G, Asano Y, Stinchcombe J, Griffiths G. The cytotoxic T lymphocyte immune synapse at a glance, 2016