Роль липопротеида(a) в развитии атеросклероза: методы лабораторной диагностики

В данной статье приводится литературный обзор о понимании причинной роли высокого уровня липопротеида(a) [Лп(a)] в развитии атеросклероза. Описываются патофизиологические механизмы синтеза Лп(a) и методы лабораторной диагностики.

Ключевые слова: липопротеид(a), ген LPA, развитие атеросклероза, апо(a), иммуноферментный анализ.

Введение. Липопротеид(a) — это холестериноподобная частица, состоящая из липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), связанная с дополнительным аполипопротеином (a) [апо(a)] [1]. Роль липопротеида(а) как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) изучалась в течение многих лет [2]. Высокий уровень Лп(a) потенциально может служить фактором риска развития атеросклероза из-за накопления Лп(а) в интиме сосуда, потенцируя тем самым атерогенез.

Цель работы — исследование патофизиологических механизмов образования Лп(a) и его роль в развитии атеросклероза. Изучить методы лабораторной диагностики.

Материалы и методы. Для подготовки обзора использовались научные статьи из электронных библиотек, учебные пособия и научно-методическая литература последних лет, посвященные исследуемой теме. Анализ и обобщение этих материалов позволили изучить структуру, взаимосвязь и динамику развития явлений в документационной и информационной областях.

Результаты. Уровень Лп(а) в плазме крови генетически детерминирован и обусловлен имеющейся вариабельностью гена апо(а) [2]. Ген липопротеин (а) (LPA), который кодирует компонент aпo(a) частицы Лп(a) и расположен на длинном рукаве хромосомы 6 в пределах 6q2.6–2.7 [3], показывает гомологию до 70 % с геном плазминогена [4].

Лп(a) оказывает свои атерогенные действия при транспортировке из кровяного русла в стенку артерии. В целом, артериальный приток липопротеинов зависит от проницаемости стенки артерии, концентрации Лп(a) в плазме и величины артериального давления [5]. Липопротеид(a) был обнаружен в сосудах человека и концентрируется в большей степени внеклеточно: интиме и субинтиме [6]. Закрепление Лп(a) зависит от его двух компонентов: липопротеиновой структуры и сайтов связывания лизина aпo(a) [7,8]. Известно, что Лп(a) накапливается в стенке артерий в большей степени, чем ЛПНП, которые были обнаружены в ранних атеросклеротических бляшках [9,10]. Было проведено исследование о взаимодействие между липопротеидом(a) и молекулой протеогликана — декарином, включающее электростатическую связь между аполипопротеином B-100 (апоB-100) и гликозаминогликановой (GAG) цепью декорина, а также гидрофобную связь между белковым ядром протеогликана и aпо(a) [11]. Детекция декорина в атеросклеротической артериальной стенке свидетельствует о возможной роли этого взаимодействия в атерогенезе [12].

В настоящий момент есть несколько способов определения концентрации Лп(a): иммуноферментный анализ (ИФА), латексный иммуноанализ, иммунонефелометрический, иммуннотурбидиметрический и флуоресцентный анализы [13]. Для получения достоверных результатов при определении концентрации Лп(а) в клинических лабораториях важно учитывать следующие положения:

1. использование антител, чья иммунореактивность с Лп(а) не зависит от изоформ апо(а), с минимальными колебаниями при хранении в течение длительного времени. В связи с этим ИФА представляет наибольший интерес, поскольку допускает использование поликлональных антител, нечувствительных к различным изоформам апо(а),
2. наличие надежного референсного контроля Лп(а), одобренного Международной Федерацией по Клинической Биохимии и Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ),
3. широкое использование методологий, которые отличает надежность, высокая точность, воспроизводимость, с внешним и внутренним коэффициентом вариабельности <10 %, экономическая целесообразность,
4. стандартизация процедур сбора крови, выделения плазмы или сыворотки с предпочтительным использованием свежих образцов [14].

Соблюдение этих положений будет способствовать достоверной диагностике и стратификации больных с высоким риском атеросклероза вследствие повышенного уровня Лп(а) [15].

Вывод. Липопротеид(a) является фактором развития риска атеросклероза, при этом его уровень в большей степени генетически детерминирован и опосредуется через вариацию локуса гена LPA. Несмотря на известную патофизиологическую роль Лп(a) в развитии атеросклерозе, для его измерения не существует пока глобально единого метода, что препятствует любым усилиям по выявлению лиц с более высоким риском развития атеросклероза. Что делают проблему исследования Лп(a) крайне актуальной в современном мире.

1. Lampsas S, Xenou M, Oikonomou E, Pantelidis P, Lysandrou A, Sarantos S, Goliopoulou A, Kalogeras K, Tsigkou V, Kalpis A, Paschou SA, Theofilis P, Vavuranakis M, Tousoulis D, Siasos G. Lipoprotein(a) in Atherosclerotic Diseases: From Pathophysiology to Diagnosis and Treatment. Molecules. 2023 Jan 18;28(3):969. doi: 10.3390/molecules28030969. PMID: 36770634; PMCID: PMC9918959 (дата обращения: 23.11.2023).
2. Utermann G. Lipoprotein(a). In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001. p2753–2787. 2023 June 02. doi: 10.1016/j.jacl.2023.05.103 (дата обращения: 23.11.2023).
3. Frank SL, Klisak I, Sparkes RS, Mohandas T, Tomlinson JE, McLean JW, Lawn RM, Lusis AJ. The apolipoprotein(a) gene resides on human chromosome 6q26–27, in close proximity to the homologous gene for plasminogen. Hum Genet. 1988 Aug;79(4):352–6. doi: 10.1007/BF00282175. PMID: 3410459 (дата обращения: 23.11.2023).
4. McLean JW, Tomlinson JE, Kuang WJ, Eaton DL, Chen EY, Fless GM, Scanu AM, Lawn RM. cDNA sequence of human apolipoprotein(a) is homologous to plasminogen. Nature. 1987 Nov 12–18;330(6144):132–7. doi: 10.1038/330132a0. PMID: 3670400 (дата обращения: 23.11.2023).
5. Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A, Lewis B. Influx in vivo of low density, intermediate density, and very low density lipoproteins into aortic intimas of genetically hyperlipidemic rabbits. Roles of plasma concentrations, extent of aortic lesion, and lipoprotein particle size as determinants. Arterioscler Thromb. 1992 Jan;12(1):6–18. doi: 10.1161/01.atv.12.1.6. PMID: 1731859 (дата обращения: 23.11.2023).
6. Rath M, Niendorf A, Reblin T, Dietel M, Krebber HJ, Beisiegel U. Detection and quantification of lipoprotein(a) in the arterial wall of 107 coronary bypass patients. Arteriosclerosis. 1989 Sep-Oct;9(5):579–92. doi: 10.1161/01.atv.9.5.579. Erratum in: Arteriosclerosis 1990 Nov-Dec;10(6):1147. PMID: 2528948 (дата обращения: 23.11.2023).
7. Miles LA, Fless GM, Scanu AM, Baynham P, Sebald MT, Skocir P, Curtiss LK, Levin EG, Hoover-Plow JL, Plow EF. Interaction of Lp(a) with plasminogen binding sites on cells. Thromb Haemost. 1995 Mar;73(3):458–65. PMID: 7667829 (дата обращения: 23.11.2023).
8. Anglés-Cano E, Rojas G. Apolipoprotein(a): structure-function relationship at the lysine-binding site and plasminogen activator cleavage site. Biol Chem. 2002 Jan;383(1):93–9. doi: 10.1515/BC.2002.009. PMID: 11928826 (дата обращения: 23.11.2023).
9. Kreuzer J, Lloyd MB, Bok D, Fless GM, Scanu AM, Lusis AJ, Haberland ME. Lipoprotein (a) displays increased accumulation compared with low-density lipoprotein in the murine arterial wall. Chem Phys Lipids. 1994 Jan;67–68:175–90. doi: 10.1016/0009–3084(94)90137–6. PMID: 8187212 (дата обращения: 23.11.2023).
10. Smith EB, Cochran S. Factors influencing the accumulation in fibrous plaques of lipid derived from low density lipoprotein. II. Preferential immobilization of lipoprotein (a) (Lp(a)). Atherosclerosis. 1990 Oct;84(2–3):173–81. doi: 10.1016/0021–9150(90)90088-z. PMID: 2149268 (дата обращения: 23.11.2023).
11. Klezovitch O, Edelstein C, Zhu L, Scanu AM. Apolipoprotein(a) binds via its C-terminal domain to the protein core of the proteoglycan decorin. Implications for the retention of lipoprotein(a) in atherosclerotic lesions. J Biol Chem. 1998 Sep 11;273(37):23856–65. doi: 10.1074/jbc.273.37.23856. PMID: 9726998 (дата обращения: 23.11.2023).
12. Riessen R, Isner JM, Blessing E, Loushin C, Nikol S, Wight TN. Regional differences in the distribution of the proteoglycans biglycan and decorin in the extracellular matrix of atherosclerotic and restenotic human coronary arteries. Am J Pathol. 1994 May;144(5):962–74. PMID: 8178945; PMCID: PMC1887362 (дата обращения: 23.11.2023).
13. Marcovina SM, Koschinsky ML, Albers JJ, Skarlatos S. Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute Workshop on Lipoprotein(a) and Cardiovascular Disease: recent advances and future directions. Clin Chem. 2003 Nov;49(11):1785–96. doi: 10.1373/clinchem.2003.023689. PMID: 14578310 (дата обращения: 23.11.2023).
14. von Eckardstein A, Schulte H, Cullen P, Assmann G. Lipoprotein(a) further increases the risk of coronary events in men with high global cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol. 2001 Feb;37(2):434–9. doi: 10.1016/s0735–1097(00)01126–8. PMID: 11216959 (дата обращения: 23.11.2023).
15. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K, Borén J, Andreotti F, Watts GF, Ginsberg H, Amarenco P, Catapano A, Descamps OS, Fisher E, Kovanen PT, Kuivenhoven JA, Lesnik P, Masana L, Reiner Z, Taskinen MR, Tokgözoglu L, Tybjærg-Hansen A; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. Eur Heart J. 2010 Dec;31(23):2844–53. doi: 10.1093/eurheartj/ehq386. Epub 2010 Oct 21. PMID: 20965889; PMCID: PMC3295201 (дата обращения: 23.11.2023).