В12-дефицитная анемия: общая характеристика, профилактика, лечение



В12-дефицитная анемия (мегалобластная анемия, пернициозная анемия, болезнь Аддисона-Бирмера) одна из форм мегалобластной анемии, возникающая вследствие недостатка в организме цианкобаламина (витамина В12). Отличительными морфологическими признаками выступают гиперхромия эритроцитов и мегалобластный эритропоэз. Характерными также являются морфологические аномалии других ростков кроветворения в костном мозге, цитопении и гиперсегментации ядер нейтрофилов в крови. Дефицит витамина В12 могут вызвать различные этиологические факторы, которые могут быть как наследственными так и приобретаемыми в течении жизни.

Данный вид анемии относительно часто встречается в популяции, 1500случаев на1млн.населения. Частота выявления варьирует в разных возрастных группах: после 60 лет дефицит витамина В12 обнаруживают у одного из 50 человек, после 70 — у каждого пятнадцатого. В соответствии с этим, в некоторых странах концентрацию витамина В12 в сыворотке крови определяют пожилым людям в порядке диспансеризации. Клинические проявления долгое время не прослеживаются, т. к. они наступают лишь после полного истощения запасов, что при отсутствии поступления цианкобаламина наступает через 2 года. Нехватка витамина В12 может наблюдаться у взрослых и детей при различных заболеваниях: глистной инвазии широким лентецом, при редких врожденных заболеваниях, иммунных заболеваниях, причиной которых является выработка антител к внутреннему фактору. Причина может быть в неправильном питании, диете, удалении желудка или части кишки. Для уточнения причины требуется индивидуальное полноценное обследование.При нехватке в организме витамина В12 развивается анемия, потеря веса, хронический гастрит, глоссит (воспаление языка), слабость в конечностях и другие неврологические нарушения. У детей отмечается также ухудшение успеваемости и отставание в развитии. Однако, при своевременном распознавании В12 дефицитная анемия легко поддается лечению.

Этиология. Патогенез

В 1855 году английский врач Томас Аддисон, а в 1872 г немецкий врач А.Бирмер описали болезнь, которую назвали злокачественной (пернициозной) анемией. В 1926 г. Д.Уипл, Д.Майнот и У.Мерфи сообщили, что пернициозная анемия лечится введением в рацион питания сырой печени и что в основе заболевания лежит врожденная неспособность желудка секретировать вещество, необходимое для всасывания витамина В12 в кишечнике.За это они в 1934 г получили Нобелевскую премию. В научной литературе под витамином В12 обычно подразумевают цианкобаламин, который свободно преобразуется в одну из коферментных форм в человеческом организме. В форме цианкобаламина в организм человека поступает основное количество витамина В12. Другое название- «Внешний фактор Кастла». Витамин В12 не синтезируется в организме человека и поступает вместе с пищей животного происхождения. Основные продукты питания, богатые витамином- говяжья, свиная и куриная печень, мясо и молоко жвачных животных, рыба, кисломолочные продукты- сыр, йогурт. Париетальные клетки тела и дна желудка секретируют белок, так называемый «Внутренний фактор Кастла», необходимый для всасывания витамина В12(«Внешний факатор Кастла»). Цианкобаламин связывается в желудке с внутренним фактором Кастла, при кислом значении pH, либо связывается с R-факторами, находящимися в слюне и желудочном соке. Данные комплексы защищают витамин В12 от разрушения при транспортировке по пищеварительной системе. В щелочной среде 12-перстной кишки, под влиянием протеиназ панкреатического сока, цианкобаламин отщепляется от R-протеинов и соединяется с внутренним фактором Кастла.

В подвздошной кишке комплекс внутреннего фактора с кобаламином связывается с помощью ионов кальция со специфическими рецепторами клеток слизистой оболочки, происходит освобождение витамина В12 и транспорт к тканям, транспорт осуществляется с помощью белков плазмы крови- транскобаламинов I, II и III. Транспорт цианкобаламина к гемопоэтическим клеткам костного мозга осуществляется преимущественно транскобаламином II. Кобаламин переносится в кровоток, а внутренний фактор Кастла остается в просвете кишечника. После попадания в клетку витамин преобразуется в одну из активных форм: метилкобаламин, принимающий участие в процессе образования тимидина в ДНК и дезоксиаденозилкобаламин, который участвует в образовании жирных кислот и синтеза миелина.

Гиповитаминоз в организме приводит к прекращению образования тимидина, нарушению присоединения уридина к ДНК, что приводит к синтезу нуклеиновой кислоты со структурными дефектами. ДНК быстро разрушается, что является причиной прекращения дальнейшего деления и дифференцировки клеток. Возникает мегалобластный тип кроветворения, раннее разрушение лейкоцитов и тромбоцитов, укорочение жизни клеток. Гемопоэз становится неэффективным, развивается анемия, в сочетании с тромбоцитопенией и лейкопенией. В норме кобаламин является коферментом в реакции метаболизма миелина, из которого состоят оболочки нервных волокон, при недостаточности витамина В12 нарушается проведение нервного импульса по нервам, что проявляется неврологической симптоматикой

Классификация, причины развития

В12-дефицитные анемии бывают двух типов:

1. приобретенные
2. наследственные (врожденные)

К наследственным факторам развития относятся:

– дефицит гастромукопротеина

– генетически обусловленные нарушения всасываемости в тонком кишечнике

– наследственный дефицит «внутреннего фактора»

– болезнь Имерслунд-Гресбека

– наследственный дефицит и функциональные аномалии транскобаламина II.

Приобретенные формы:

– снижение продукции или отсутствие «Внутреннего фактора Кастла» вследствие наличия аутоантител к нему или к париетальным клеткам желудка, другие атрофические гастриты, резекция желудка, распространенный полипоз

– заболевания тонкой кишки (хронические энтериты с синдромом нарушенного всасывания, опухоли, в том числе лимфомы, резекции кишечника, болезнь Крона, илеит)

– конкурентное поглощение (дивертикулез с изменением флоры, дифиллоботриоз, синдром «слепой пептли» при анастомозе тонкой кишки)

– заболевания поджелудочной железы, способствующие повышению кислотности кишечного содержимого (опухоль с образованием гастрина, синдром Золлингера — Эллисона)

– длительный прием некоторых лекарственных препаратов (ингибиторы протонной помпы, метформин и пр.)

– алиментарный дефицит витамина при недостаточном питании либо у лиц, придерживающихся длительное время диет- веганская, вегетарианская.

– Повышенное потребление организмом кобаламина в связи с беременностью

– Инвазия широкого лентеца

Клиническая картина

Жалобы: Основные клинические проявления В12 дефицитной анемии включают постепенно нарастающую слабость, апатию, непереносимость физических нагрузок, головные боли, головокружения, шум в ушах, тахикардия, боль в области верхушки сердца. Расстройство пищеварения, вздутие живота (диспептический синдром). Слабость в ногах, парестезии, мигрирующие боли, онемение конечностей, утрата чувствительности пальцев рук (неврологические расстройства).При общем осмотре У пациентов типичны одутловатость лица, отечность, скудная мимика, бледный цвет лица с желтым оттенком, субиктеричность склер. Слизистые желтушны. У молодых пациентов часто раннее поседение волос. Температура тела нормальная или субфебрильная. Размеры селезенки могут быть увеличены. В числе первых жалоб может быть боль и жжение языка. Наблюдается атрофия эпителия языка, сглаженность сосочков, глоссит Хантера, который выражается в появлении на поверхности языка болезненных ярко-красных участков воспаления по краям и кончику языка, может вовлекается весь язык целиком. При пальпации язык дряблый, поверхность покрыта складками, края в виде зазубрин. Уменьшается количество вкусовых рецепторов. В дальнейшем воспаление уменьшается, сосочки атрофируются, язык становится блестящим и гладким. «Лакированный язык». При отсутствии своевременной диагностики и лечения В12 дефицита развиваются нарушения поверхностной и глубокой мышечной чувствительности, снижение слуха, зрения, арефлексия, в запущенных случаях-нарушение функции тазовых органов и выраженные когнитивные нарушения. Поражается периферическая нервная система, возникают атаксия, гипорефлексия, появление патологических знаков -рефлекс Бабинского.

Критерии установления диагноза

Для В12-дефицитной анемии характерно сочетание гематологических нарушений с патологией желудочно-кишечного тракта и наличием симптомов поражения нервной системы.

3 основных клинических синдрома В12-дефицитной анемии:

– гематологический синдром

– гастроэнтерологический синдром (атрофический глоссит, энтерит, нарушение функций ЖКТ)

– Неврологический синдром

Перечень основных диагностических мероприятий:

– ОАК (12 показателей)

– Биохимический анализ крови

– В12 сывороточное железо, ферритин, ОЖСС, ретикулоциты крови

– ОАМ

– Рентгенография грудной клетки

– ЭКГ

Перечень дополнительных диагностических мероприятий

– Флюорография

– Эзофагогастродуоденоскопия

– Узи брюшной полости, почек

– Рентгенологическое исследование органов ЖКТ по показаниям

– Рентгенологическое исследование органов ЖКТ по показаниям

– Фиброколоноскопия

– Ректороманоскопия

– Узи щитовидной железы

– Стернальная пункция для дифференциальной диагностики, после консультации с гематологом, по показаниям

Инструментальные исследования

Эзофагогастродуоденоскопия с биопсией слизистой оболочки желудка, исследование желудочной секреции, УЗИ органов брюшной полости, рентгеноскопия желудка.

При подозрении на В12 дефицитную анемию в детской практике следует обратить внимание на возможные проявления синдрома мальабсорбции, подробно выяснить характер питания матери до и во время беременности, в период кормления грудью.

Дети, в питании которых недостаточно витамина В12, с большой вероятностью имеют дефицит других витаминов и микроэлементов (в том числе фолиевой кислоты, железа). Такие пациенты ставятся на диспансерный учет, получив результаты первичного обследовании

Лабораторные диагностические исследования

Основными лабораторными критериями диагноза В12 дефицитной анемии

– ОАК (уменьшение количества эритроцитов, моноцитов, снижение гемоглобина, повышение цветного показателя, базофильная пунктация эритроцитов, появление мегалобластов, эритроцитов с тельцами Жолли и кольцами Кебота, снижение количества ретикулоцитов, лейкоцитов,тромбоцитов.гиперхромия,макроцитоз,анизопойкилоцитоз,гиперсегментация ядер нейтрофилов, эритроцитопения, абсолютная ретикулоцитопения

Биохимический анализ крови:

– высокая активность ЛДГ, умеренное повышение свободного билирубина, низкий уровень витамина В 12 в крови(менее 140 пг/мл),нормальный уровень фолиевой кислоты в сыворотке(более 5 нг/мл)

Важно учитывать дополнительные критерии. Это обнаружение в крови антител к париетальным клеткам желудка, гастромукопротеину или комплексу «Вит В12 +гастромукопротеин». Далее-положительный результат теста Шеллинга (с применением вит В12, меченого С060) для оценки всасывания вит В12 в кишечнике в присутствии гастромукопротеина или без него. Также повышенное выделение с мочой метилмалоновой кислоты (в норме выделяется 0–3.5 мг/сут., при дефиците В12 экскреция возрастает в десятки раз). Больному В12-дефицитной анемией следует проводить исследование кала (на инвазию гельминтами, уровень стеркобилина), мочи. Для уточнения диагноза необходима обязательная пункция костного мозга, т. к. такие изменения крови могут наблюдаться при лейкозе, гемолитической анемии, апластических и гипопластических состояниях

Пунктат костного мозга: мегалобластический тип кроветворения, наличие гигантских миелоцитов, метамиелоцитов и палочкоядерных нейтрофилов. Число ядросодержащих эритроидных элементов увеличено в 2–3 раза выше нормы. Обнаруживаются типичные мегалобласты, от наличия которых зависит постановка диагноза B12 дефицитная анемия. Это клетки с ядерно-цитоплазматической диссоциацией, также обнаруживаются клетки больших размеров гранулоцитарного ростка кроветворения и гигантские мегакариоциты. Диагноз может быть поставлен только на основании сочетанного исследования мазков крови и костного мозга

Дифференциальная диагностика В 12 дефицитной анемии проводится с другими видами макроцитарных анемий, ассоциированных с:

– дефицитом фолиевой кислоты (Фолиеводефицитная анемия)

– острым эритромиелозом

– миелодиспластическим синдромом

– дефицитом В6

– некоторыми формами латентного гемолиза, при которых макроцитоз обусловлен увеличенным содержанием ретикулоцитов в циркуляции

– апластической анемией

– аутоимунной гемолитической анемией

– болезнью Маркиафавы — Микели

– аутоимунной панцитопенией

– ПНГ (пароксизмальная ночная гемоглобинурия).

Клинический случай

Пациент В.Возраст 11 месяцев. Направлен к гастроэнтерологу в КДЦД участковым педиатром в связи с малыми весовыми прибавками. Жалобы

матери: задержка психомоторного и физического развития с 6 месяцев, слабость, вялость. Утрата навыков сидения. При поступлении в КДЦД ребенку был произведен клинический анализ крови и биохимический анализ

По результатам от 19.08.2019:

КАК

Полученные данные: референсные значения:

HGB 89г/л (100–130)

RBC 2.3 10^12/л (3.6–5.2)

HCT 24.4 % (33–41)

MCV 106.1 фл (71–102)

MCH 38,7 пг (23–31)

MCHC 365 г/л (280–340)

CV 17,2 % (11.5–14,5)

SD 62,9 фл (37–54)

Neut % 23,8 % (15–22)

MONO % 1,9 % (4–10)

Mono (абс) 0,12 10^9/л (0,2–1,7)

Lymph % 72,2 % (50–70)

MPV 12,9 фл (8,3–10,9)

(Анализатор Sysmex XN-5)

Биохимические исследования

Амилаза панкреатическая 1.2 ед/л (3–8)

ЩФ общая 110 ед/л (134–518)

(Остальные значения в пределах нормы)

(Анализатор Cobas c 501)

По результатам полученных данных выявлена гиперхромная макроцитарная норморегенераторная анемия средней степени тяжести Ребенок направлен на консультацию к гематологу. Первичный осмотр гематолога: До 6 месяцев ребенок развивался в соответствии с возрастом, затем началась утрата приобретенных навыков- перестал сидеть, переворачиваться. Задержка развития. Нарастающая слабость, вялость, бледность. От прикормов отказывается, преимущественно грудное вскармливание. Малые весовые прибавки.

КАК от 26.08.2019

HGB 83 г/л (100–130)

RBC 2.25 10^12/л (3.6–5.2)

HCT 24,1 % (33–41)

MCV 107,1 фл (71–102)

MCH 36,9 пг (23–31)

CV 17.2 % (11,5–14,5)

SD 63,4 фл (37–54)

MONO % 1 % (4–10)

MONO абс. 0,06 10^9/л (0,2–1,7)

Lymph 76,9 % (50–70)

Ret-He 40,5 пг (28–39)

Hypo He 1,9 % (0,1–0,5)

Hyper He 4,1 % (0,9–1,3)

(Анализатор Sysmex XN2000 R, Sysmex XN-5)

Морфология эритроцитов

Анизоцитоз 2

Макроциты 2

Биохимический анализ крови

Общая железосвязывающая способность 42,6 мкмоль/л (45–72)

Остальные значения в пределах нормы

(Анализатор Cobas c501)

Иммунохимические исследования

Вит В12 46 пг/мл (211–911)

(Анализатор Centaur XP-1)

Заключение по результатам исследований: У ребенка выявлена В12 дефицитная анемия. В ходе обследования крови матери, выявлен дефицит витамина В 12(37 пг/мл). Т. к. ребенок на грудном вскармливании, можно предположить алиментарный генез анемии.

Было назначено лечение: Цианкобаламин 400 мкг 1 раз в день в/м. Лечение начато 29.08.2019 г, продолжено до 19.09.19 г.

Динамика

Результаты КАК крови от 12.09.19 г

HGB 107г/л (100–130)

RBC 3.3 10^12/л (3,6–5,2)

HCT 31.9 % (32–40)

MCH 32,1 пг (23–31)

CV 21,6 % (11,5–14,5)

SD 74,1 фл (37–54)

PLT 504 10^9/л (150–400)

Hypo He 6,4 % (0,1–0,5)

Hyper He 5,9 % (0,9–1,3)

(Анализатор Sysmex XN2000 R, Sysmex XN-5)

В результатах анализов крови от 30.09.2021

HGB 110 г/л

RBC 3,8 10^12/л

MCV 87,9

MCH 28.4

Ret He 28,8

Ферритин 16 мкг/л

Железо сыв 6,2 мкм/л

(Анализаторы Sysmex XN2000 R, Sysmex XN-5, Cobas c501, Architect c 16000–1)

По результатам анализа, снижена доза и кратность введения цианкобаламина: В12 по 200 мкг 2 раза в неделю до 20.11.2019. Затем по 100 мкг 1 раз в месяц, 3 месяца.

Диагноз при выписке: В12-дефицитная анемия средней степени тяжести, улучшение. Латентный дефицит железа вторичного генеза, реконвалесцент.

Организация оказания медицинской помощи

Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию:

– —тяжелая анемия с выраженными гипоксическими проявлениями и отсутствие адаптации к сниженному уровню гемоглобина (декомпенсация анемии)

Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию: диспансерное обследование, в том числе при первичной диагностике В12-дефицитной анемии умеренной или тяжелой степени.

Показания к выписке пациента из медицинской организации: регресс симптомов декомпенсации анемии, окончание обследования с целью выявления причины развития дефицита вит В12

Лечение

Суточная потребность в витамине В12 составляет 2,4 мкг.

Большинство пациентов с дефицитом В12, манифестирующим мегалобластной анемией и/или неврологичес кой симптоматикой (фуникулярнрого миелоза), имеют синдром мальабсорбции и требуют неотложного введения цианкобаламина парентерально. Отсутствие своевременной заместительной терапии может привести к развитию необратимой полиорганной недостаточности.

Рекомендуется всем пациентам с установленным диагнозом В12 дефицитной анемии проведение терапии парентеральными лекарственными препаратами витамина В 12-цианкобаламин в дозе 200–400 мкг в сутки в/в или в/м, 2–4 недели. Признаки улучшения состояния пациента на фоне проводимой витаминотерапии в виде уменьшения анемических симптомов появляются после первых 3–5 инъекций вит. В12. Повышение уровня гемоглобина отмечается через 7–10 дней, восстановление других гематологических показателей наступает через 3–5 недель.

По окончании курса лечения витамином В12 клинический анализ крови с учетом ретикулоцитов и, по возможности ретикулоцитарных индексов, контролировать каждые 3–4 месяца. Также об эффективности лечения может говорить положительная динамика сывороточных показателей обмена железа (нормализация показателей ферритина и железа) и гомоцистеина (нормализация показателя).

Лечение В12 дефицитной анемии проводится пожизненно (при неустраняемых причинах появления), диспансерное наблюдение должно осуществляться постоянно. Пациентам из группы риска рекомендуется проводить профилактические курсы инъекций цианкобаламина по 500 мкг/сутки по 5–15 инъекций препарата на курс ежегодно. Пациентам с ремиссией В12 дефицитной анемии рекомендуется проводить биохимический анализ крови, включающий в себя определение общего белка, альбумина, АЛТ, АСТ, мочевины, креатинина, ЛДГ, общего билирубина, свободного билирубина, с частотой 1 раз в год для своевременной диагностики рецидива заболевания

Профилактика

У здоровых людей осуществляется рациональным питанием, включающим мясные и рыбные продукты. Вегетарианцам рекомендуется включение в рацион молока и сои. Также профилактикой является своевременное выявление и лечение пациентов от дифиллоботриоза (носительство широкого лентеца).

Прогноз

Ранняя диагностика В12 дефицитной анемии, своевременное начало лечения и адекватное диспансерное наблюдение после ликвидации анемии, обеспечивают благоприятный прогноз заболевания вне зависимости от возраста пациента. У пожилых пациентов с глубокой анемией прогноз может определяться наличием и характером сопутствующих, в том числе сердечно –сосудистых, заболеваний. Развитие клиники фуникулярного миелоза резко ухудшает прогноз.

Заключение

Для точной постановки диагноза «В12 дефицитная анемия», необходимо проведение полного спектра лабораторных исследований, у пациентов с впервые выявленными симптомами анемического синдрома. Для начального этапа скрининга анемии, оптимальным является

проведение исследований параметров клеток крови в рамках общего анализа крови: уровня гемоглобина, эритроцитарных показателей, которые позволяют быстро дифференцировать микроцитарную от макроцитарной анемии. На основании ОАК решается вопрос о проведении дополнительных биохимических ииммунохимических исследований. Проведение стернальной пункции и изучение миелограммы позволяет поставить окончательный диагноз в сложно диагностируемых случаях. Существует ряд методов, которые позволят увеличить точность проводимой диагностики. Например, определение холотранскобаламина, как наиболее раннего маркера B12-дефицитной анемии, позволяет обнаружить дефицит витамина на еще бессимптомной стадии. Исследование гомоцистеина и метималоновой кислоты могут выступать в роли дополнительных тестов в дифференциальной диагностике B12-дефицитной анемии или в тех случаях, когда наблюдается клиническая картина B12-дефицитной анемии при нормальном уровне кобаламина.

Литература:

1. Министерство здравоохранения РФ. Клинические рекомендации «Витамин12 дефицитная анемия.2021 год
2. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 20.12.2012 г № 1239 «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи детям при В12 дефицитной анемии (при устранимой причине дефицита витамина В12)
3. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 24.12.2012 г. № 1372н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи детям при В12 дефицитной анемии (при неустранимой причине дефицита витамина В12)»
4. Андреева, Э.Ф., Савенкова Н. Д., Мясников А. А., Суспицын Е. Н., Харисова Э. Р. Протеинурия и В 12 дефицитная анемия в структуре синдрома Имерслунд Гресбека: клиническое наблюдение(текст): Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2017
5. Аргунова, Е.Ф., Кондратьева, С.А., Ядреева, О.В., Протопопова, Н. Н. Мегалобластные анемии у детей(текст): Вестник Северо-Восточного федерального университета им. М. К. Аммосова. Серия: Медицинские науки. 2018. № 3 (12). - С.12–16
6. Афанасьев, Б. В., Ганапиев, А. А., Зубаровская, Л. С., Мамаев, Н. Н., Михайлова, Н. Б., Моисеев, С. И., Морозова, Е. В., Папаян, Л. П., Шитикова, А. С. Гематология. Руководство для врачей(текст). Санкт-Петербург,2019. (3-е издание, дополненное и исправленное)
7. Баева, Е. А. Морфология эритроцитов в диагностике анемий(текст): Инновационные научные исследования. 2021. № 10–3 (12)-.с.28–35
8. Богданова, Т. М., Блинова, В.В., Савинова, Д.С., Давыдов, И. С. Кобаламин и его влияние на течение беременности(текст): Физиологические аспекты. Психосоматические и интегративные исследования.2019. Т.5 № 4-С.405
9. Богданов, А. Н., Волошин, С. В. Анемии в пожилом и старческом возрасте(текст):Вестник Гематологии.2021г. Т.17 № 1. -С. 47–66
10. Выдыборец, С. В. Современное лицо Витамин-В12 дефицитной анемии. Что должен знать интернист (текст): Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа.2019. Т.5. № 1.-с.86–95
11. Выдыборец, С. В. Неврологические нарушения при витамин В12-дефицитной анемии (текст): Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа. 2021 г. Т.7. № 1-с.71–77
12. Галяутдинова, А. Ф., Пономарева, Д.Н., Тимшина, Д. И. Особенности витамина В12, причины его дефицита в организме человека(текст): Аллея науки.2021. Т.1 № 10(61).-С.124–130
13. Гусейнова, А. Р. (текст). Наличие и отсутствие нарушений углеводного обмена как фактор влияния на развитие недостаточности витамина В12(текст): Пермский медицинский журнал.2020.Т.37.№ 4.-с.5–10
14. Заплатников, А. Л., Османов, И.М., Ефимов, М.С., Дементьев, А. А., Радченко, Е. Р., Чабаидзе, Ж. Л. (текст): Диагностика и принципы лечения дефицитных анемий у детей (в таблицах и схемах)
15. Кузденбаева, Р.С., Талгарова, Л. Е. Особенности течения витамин В12 дефицитной анемии (текст),2014
16. Ковалев, А. В., Бондарчук, С. В. Качество жизни пациентов с анемией, пути коррекции(текст): Известия Российской военно-медицинской академии.2019. Т.3 № 51.- с.117–121
17. Лунякова, М. А., Демихов, В. Г., Дронова, С.Н., Калинина Ю. Ю., Журина О. Н. Витамин В12 дефицитная анемия у детей грудного возраста: клиническая картина, современные методы диагностики и лечения(текст): Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2019. Т.18. № 3.-с.70–77
18. Майкова, И. Д., Кузнецова, О.А., Воробьева, А. С., Гончарова, Л. В., Гавеля, Н. В., (текст): Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение.2019 Т.3 № 3- с.2–5
19. Малюжинская, Н.В., Моргунова, М.А., Петрова, И. В. Дифференциальная диагностика геморрагических заболеваний(текст): Волгоградский государственный медицинский университет. монография. 2021 г.-268 стр.
20. Махмудова, А. А. В12-дефицитная анемия(текст): Международный студенческий научный вестник.2018 № 4–7.-с.1041–1044
21. Махмудова, А. А. В12-дефицитная анемия (текст): ФГБОУ ВО Пермский государственный медицинский университет им. академика Е. А. Вагнера Минздрава России.2021
22. Павленко, Л. В. Влияние дефицита витамина В12 на когнитивные функции (текст): Наукосфера.2020.№ 12–1.-с.48–53
23. Панченко, А. С., Максимова, О. Г., Левченко, Н.В., Панова М. С., Петрухина, И. И., Батаева Е. П. Проблема дифференциальной диагностики синдрома Пирсона с заболеваниями системы кроветворения (текст): Забайкальский вестник, 2018 г, № 4
24. Перешеин, А. В., Кузнецова, С. В., Потемина, Т. Е. Дефицит кобаламина и патогенез неврологических нарушений(текст): Вестник медицинского института «Реавиз»: реабилитация, врач и здоровье. 2021. № 6 (54).-с.21–32
25. Попова, А. Е., Тверитнева, А. Г. Расстройства депрессивного и тревожного спектра у пациентов с анемиями различного генеза (текст): Forcipe. Т.3 № 51 -с.361–362
26. Рукавицын, О. А. Гематология. под ред. Руковицына О.А(текст): Москва: Гэотар-Медиа,2019–784 с.
27. Руднева, Л.Ф., Медведева, И. В., Василькова, Т. Н., Платицын, В. А., Колпакова, Н. В., Платицына, С. В., Пономарева, М. Н. Избранные вопросы гематологии. В 2-х т. Т.1 Тюменский государственный медицинский университет(текст): монография. 2019 г.-320 с.
28. Рыбина, О. В., Губкин, А. В., Сахин, В. Т., Рукавицын, О. А. Анемический синдром при гастроэнтерологических заболеваниях: состояние проблемы и пути решения (текст): Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа. 2020. Т.6. № 3.-с.357–371
29. Сорокина, А. С. Анемия как фактор ухудшения качества жизни человека (текст): Бюллетень медицинских интернет-конференций.2019. т.9. № 12.- С. 571
30. Сумкина, Т. П., Дороженко, А. А. Применение новых показателей ОАК в диагностике анемий (текст): Бюллетень Северного государственного медицинского университета,2019 № 1(42). -229с.
31. Тимошенко, О.Г., Калинин, А. Л. Состояние ключевых звеньев метаболизма у лиц, придерживающихся вегетарианского стиля питания: особенности нарушения обмена витамина В12 в организме, лабораторные тесты и критерии выявления его дефицита(текст): Лабораторная диагностика. Восточная Европа. 2020. Т.9 № 3.-с.238–251
32. Фалалеева, С. О., Моргун, А. В., Борисова, М. В., Борисов, Е. В., Макаревская, Н. Ю., Гончар Н. А., Голубенко, Н. К., Миллер, О. М., Позднякова, А. А., Романова, М. В. Особенности клинических проявлений витамин В12-дефицитной анемии у детей разного возраста (текст): Вопросы практической педиатрии, 2020 г.
33. Фелик, С. В., Антипова, Т. А., Золотин, А.Ю., Симоненко, С.В., Симоненко, Е. С. Состояние здоровья детей как отражение полноценного питания(текст):Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований 2018 г. № 5–1 -с.149–153
34. Хапалюк, А. В. Витамин В12: Биологическое значение, патогенетические механизмы и клинические проявления витаминной недостаточности(текст): Лечебное дело: научно-практический терапевтический журнал.2019. № 4-с.17–23
35. Харина, Е. А., Сафина, Н. И. Патофизиологические аспекты недостатка витамина В12 у вегетарианцев(текст): Международный студенческий научный вестник. 2019. № 3.-С.1
36. Шатохин, Ю.В., Снежко, И.В., Рябикина, Е. В., Шатохина, О. Н. Дифференциальная диагностика анемий (лекция для практикующих врачей). (текст): Южно-российский журнал терапевтической практики. 2020. Т.1. № 1.-с. 56–63
37. Ших, Е. В., Сизова Ж. М., Астаева, М. О. Пероральное применение цианкобаламина при функциональном дефиците витамина В12 (текст): Эффективность и безопасность Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2021. Т.13 № 4- с.109–115
38. Зорина, И.Г., Макаров, Н. И., Соколов, В. Д., Сергеева, Е. А. Актуальные вопросы гигиены питания населения. (текст): Часть 1: Учебное пособие. Южно-Уральский государственный медицинский университет. 2021 г. -170 стр.
39. Могилева, И. И., Гальфанович, И. Л., Дайнеко, М. Ю., Константинова Ю. А., Слободчикова, М. П., Тюмина, Л. М., Бранис, И. Е. Alimentary deficiency diseases(текст): Учебное пособие. Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет. 2019. -80 с.
40. Моргун, А. В., Таранушенко, Т. Е. Расшифровка и интерпретация анализа крови у детей(текст): учебно-методическое пособие. Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого. 2019 г. -66 с.
41. Макаров., И.Ю., Меньщикова, Н.В., Дубяга, Е.В., Левченко, Н. Р. Морфология анемий и гемобластозов (текст): учебное пособие. ФГБОУ ВО Амурская государственная медицинская академия.2018
42. Панченкова, Л.А., Майчук Е. Ю., Мартынов А. И., Хамидова Х. А., Юркова Т. Е., Воеводина И. В., Макарова И. А. Дифференциальная диагностика анемий (текст): учебно-методическое пособие. ФГБОУ ВО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова.2018
43. Рослый, И. М., Водолажская, М. Г. Правила чтения биохимического анализа(текст): Руководство для врача.3-е издание.2020г
44. Руднева, Л. Ф., Василькова, Т.Н., Петров, И.М., Пономарева, М. Н. Анемии. Геморрагические заболевания. Особенности поражения глаз(текст): Учебное пособие для дополнительного профессионального образования по специальностям «Терапия» и «Офтальмология». Тюменский государственный медицинский университет. 2019 г.
45. Салямова, Л. И. Анемии в терапевтической практике. (текст):учебное пособие.2019
46. Устинова, М.Н., Лешина, О. А. Лабораторная диагностика анемий(текст): учебное пособие. Волгоградский государственный медицинский университет.2021г.-72 с.
47. Яковлев, А. Т., Заводовский, Б. В., Загороднева, Е. А., Краюшкина, Н. Г., Вахания, К. П., Рожкова, Е. С., Павловская, В. Н. Очерки клинической лабораторной диагностики. Ч.3 (текст): учебное пособие. Волгоградский государственный медицинский университет.2019г.-100 стр.
48. Shabalin M. A, Deryugina A. V., Zolotova M. V./Physiology of blood: Educational and methodical manual(текст): учебно-методическое пособие. Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им.Н. И. Лобачевского.2021г-44 стр.
49. Берчану, Ш. Т., Богданова, А. Н., Гнигориу, Г., Иванова, М.О., Мазурова, В.И., Мунтяну, Н., А. Agle, D. P., Baldini, M.G., Berceanu, St., Harker, L. A. Морфологическое исследование клеток крови. Причины изменений. 2021 г. (электронный ресурс). Режим доступа к ст: meduniver.com/
50. Халилова, А. С. Гиповитаминоз витамина В12. (электронный ресурс). научный электронный журнал Меридиан.2020.№ 14(48).с.93–95.Режим доступа к ст:meridian-Journal.ru