Ключевые слова: цитокины, иммунитет, ген, полиморфизм.
Целью данной работы является краткое обобщение информации о цитокинах, а также рассмотрение характеристики гена IL1B.
Цитокины — это продуцируемые клетками белково-пептидные факторы, осуществляющие короткодистантную регуляцию межклеточных и межсистемных взаимодействий. Цитокины определяют выживаемость клеток, стимуляцию или ингибирование их роста, дифференцировку, функциональную активацию и апоптоз клеток [1].
Цитокины иммунной системы характеризуются следующими общими свойствами:
- синтезируются в процессе реализации механизмов естественного или специфического иммунитета;
- проявляют свою активность при очень низких концентрациях (порядка 10–11 М/л);
- служат медиаторами иммунной и воспалительной реакций и обладают аутокринной, паракринной и эндокринной активностью;
- обладают плейотропной (полифункциональной) активностью, т. е. один ЦК оказывает влияние на различные процессы;
- характеризуются последовательностью осуществления эффектов: один ЦК способен индуцировать продукцию другого ЦК или экспрессию его рецепторов; наблюдается также синергизм и антагонизм действия различных ЦК.
По механизму действия цитокины можно условно подразделить на следующие группы:
- Провоспалительные ЦК (IL-1, IL-6, IL-12, TNFα, IFNα, IFNβ, IFNγ, хемокины — IL-8, MCP-1, RANTES и др.) продуцируются и действуют на иммунокомпетентные клетки, инициируя воспалительный ответ. Многие авторы отмечают, что высокий уровень этих ЦК является отражением активности и тяжести патологического процесса.
- Противовоспалительные ЦК (IL-4, IL-10, TGFβ и др.), регулирующие специфические иммунные реакции и ограничивающие развитие воспаления.
- Регуляторы клеточного и гуморального иммунитета (естественного или специфического), обладающие собственными эффекторными функциями (противовирусными, цитотоксическими) [1].
Интерлейкин 1 (ИЛ-1, IL-1) — является главным провоспалительным цитокином и вырабатывается многими клетками организма, например моноцитами, макрофагами и в том числе клетками Лангерганса, фибробластами, Т-лимфоцитами и др.
Выработка IL-1 во время раннего иммунного ответа вызывает целый спектр изменений, связанных с заболеванием. IL-1 взаимодействует с центральной нервной системой, вызывая лихорадку, летаргию, сон и анорексию. Клетками-мишенями являются практически все клетки организма, такие как Т и В-лимфоциты, макрофаги, эпителиальные и дендритные клетки, нейтрофилы, базофилы, остеокласты и фибробласты (Симбирцев А. С., 1998). Взаимодействие IL-1 с гепатоцитами ингибирует выработку “домашних” белков (например, альбумина) и стимулирует синтез пептидов острой фазы ответа (например, амилоидного пептида, С-реактивного пептида, комплемента). IL-1 стимулирует адгезию эндотелиальных клеток лейкоцитов через повышенную регуляцию ICAM-1, VCAM-1 и E-селектинаИЛ-1 способствует развитию гипотензии, наблюдаемой при септическом шоке. ФНО-α и ИЛ-1 обладают многочисленными биологическими активностями, основное различие заключается в том, что ФНО-α не оказывает прямого влияния на пролиферацию лимфоцитов. IL-1Ra секретируется естественным образом во время воспалительных процессов, и его продукция регулируется многими цитокинами, включая IL-4, IL-6, IL-13 и трансформирующий фактор роста (TGF)-β. Продукция IL-1Ra модулирует потенциально вредные эффекты IL-1 при естественном течении воспаления через петлю обратной связи, которая блокирует активность IL-1. В семейство IL-1 входит IL-1a, IL-1b, IL-1RA (рецепторный антогонист), рецепторы IL-1R и IL-18 [5].
IL1B связывается с рецептором IL1RI, при этом IL1RA так же конкурентно связывается с данным рецептором, что приводит к блокировке работы IL1. Если же IL1RA присоединится к IL1RII, которая является рецептором — ловушкой, то эта связь приведет к подавлению выработки IL1B. Следовательно, по результатам значительно не давно проведенных исследований можно сделать вывод о том, что в in vivo должен присутствовать баланс между IL-1 и IL-1RА, так как данное состояние приводит к защите организма от инфекций, и блокирует дальнейшее распространение болезни по организму [1].
Структура и характеристика гена IL1 B
Ген IL1B содержит 22 экзона, 20 из которых альтернативные (т. е. имеют структурные варианты) и 9 интронов, из которых альтернативных 8, картирован на хромосоме 2 (2q13). Ген имеет нетранслируемые области на 3′ и 5′ концах. Более того, для него характерна высокая степень гомологии интронных последовательностей, что, как предполагается, играет важную регуляторную роль в экспрессии этих генов [2]. Так, например, интрон 5 содержит последовательность, «чувствительную» к действию глюкокортикоидов, которые являются одними из самых мощных ингибиторов транскрипции IL1. С другой стороны, в регуляторной области гена IL1B содержится последовательность ТАТАbox, характерная для многих индуцибельных белков. Биологические эффекты IL-1В реализуются после связывания со специфическим мембранным рецептором IL-1R1.
Рис. 1.Локализация гена IL1B (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3557)
Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства цитокинов интерлейкина1. Этот цитокин продуцируется активированными макрофагами в виде пропротеина, который протеолитически перерабатывается в активную форму каспазой 1 (CASP1/ICE) [3]. Этот цитокин является важным медиатором воспалительного ответа и участвует в различных клеточных активностях, включая клеточную пролиферацию, дифференцировку и апоптоз. Установлено, что индукция циклооксигеназы-2 (PTGS2/COX2) этим цитокином в центральной нервной системе (ЦНС) способствует гиперчувствительности к воспалительной боли. Аналогично, IL-1B участвует в патогенезе остеоартрита человека. У пациентов с тяжелой коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19) наблюдаются повышенные уровни провоспалительных цитокинов, таких как IL-1B, в образцах жидкости бронхиального альвеолярного лаважа. Повреждение легких, вызванное тяжелым острым респираторным синдромом коронавируса 2 (SARS-CoV-2), в значительной степени является результатом воспалительного ответа, стимулируемого цитокинами, такими как IL-1B.
Резюмируя, можно сказать, что к одним из важных иммунорегуляторных веществ относят цитокины. Эти биологически активные молекулы способны регулировать межклеточные и межсистемные взаимодействия, влиять на дифференциацию и апоптоз клеток, стимулировать либо же подавлять рост клеток, а также влиять на работу жизненно важных систем организма (иммунной, эндокринной, нервной) в нормальных условиях и в ответ на патологические воздействия.
Литература:
1. Галактионов В. Г. Иммунология, 2004, М. Академия 520 с.
2. Беседнова Н. Н., Эпштейн Л. М. Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) из молок рыб — перспективы клинического применения: В помощь практическому врачу. — Владивосток: ТИНРО-центр, 2002. — 38 с.
3. Симбирцев А. С. Биология семейства интерлейкина-1 человека // Иммунология. — 1998. — № 3. — С. 9–17.
4. Симбирцев А. С. Цитокины — новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. 2002. Т. 1. № 1. С. 9–16.
5. Nicolas Gaudenzio, Thomas Marichal, Stephen J. Galli, and Laurent L. Reber. Genetic and Imaging Approaches Reveal Pro-Inflammatory and Immunoregulatory Roles of Mast Cells in Contact Hypersensitivity // Frontiers in immunology. — 2018 Jun 5
