Ключевые слова: COVID-19, ингибитор JAK, SARS-CoV-2, цитокиновый шторм, лечение новой коронавирусной инфекции, барицитиниб.
Вскоре после того, как заражение новым коронавирусом, коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), начало распространяться по всему миру, был начат поиск потенциально полезных лекарств. Как только SARS-CoV-2 попадает в организм хозяина, лекарства, способные усиливать врожденный или адаптивный иммунный ответ, могут помочь в борьбе с распространением вируса. Позже, у тяжелобольных пациентов, происходит гипериммунная реакция, приводящая к цитокиновому шторму. Поэтому в настоящее время одобрены препараты, используемые для лечения ревматологических и аутоиммунных заболеваний, которые являются иммуносупрессорами.
Трансмембранный белок ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ 2) обеспечивает SARS-CoV-2 путь заражения эпителиальных клеток. АПФ 2 высоко экспрессируется на альвеолярных эпителиальных клетках легких, что объясняет, почему легкие особенно уязвимы к повреждениям после инфекции SARS-CoV-2. АПФ 2 также оказывает естественное защитное действие против острого повреждения легких, опосредованного ренин-ангиотензиновой системой, и снижение его активности после проникновения вируса способствует возникновению острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). [1]
Клинические особенности пневмонии SARS-CoV-2 напоминают те, что наблюдались при других бета-коронавирусных инфекциях с воспалительной реакцией, вызванной CD4 + и CD8 + Т-клетками, естественными киллерами (NK), моноцитами и цитокинами, которые вырабатывают эти иммунные клетки. У пациентов с лабораторно подтвержденной пневмонией COVID-19, нуждающихся в интенсивной терапии, обнаруживаются значительно более высокие сывороточные уровни многих цитокинов и хемокинов, включая интерлейкин-2 (IL-2), IL-7, IL-10, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, фактор некроза опухоли–α и IL-1Ra по сравнению с теми, кто не находился в отделении интенсивной терапии. Так же выявлены более высокие сывороточные уровни IL-6, IL-9, IL-13, гранулоцитарно-макрофагального CSF (GM-CSF), интерферона-γ, IL-1β, IL-8 и IL-17 у больных с тяжелой формой течения COVID-19 [2]. Следовательно, использование ингибиторов янус-киназы (JAK), нацеленных на IL-6 и другие цитокины с JAK-зависимой передачей сигналов, является одним из способов сдерживания чрезмерного уровня передачи сигналов цитокинов. IL-1β, IL-6 и IL-12, по-видимому, являются основными факторами гипериммунного ответа, приводящего к цитокиновому шторму через активацию Т-хелперов 1 (Th 1), NK-клеток и высвобождению хемокинов, которые, в свою очередь, привлекают больше нейтрофилов и воспалительных макрофагов, что еще больше усиливает воспаление легочной ткани. В этом контексте воспалительный ответ напоминает синдром высвобождения цитокинов (СВЦ). Считается, что при СВЦ, вызванных T–клетками, повышенная секреция IL-6 моноцитами и макрофагами является основной причиной появления клинических симптомов. Клиническими признаками цитокинового шторма являются опасные для жизни осложнения — рефрактерная к жидкости гипотензия и сердечная дисфункция, дыхательная недостаточность, коагулопатия, почечная и печеночная недостаточности. [4]
Барицитиниб, целевой синтетический препарат DMARD, одобренный для лечения ревматоидного артрита (РА), был предложен в качестве возможного терапевтического варианта лечения COVID-19. Барицитиниб представляет собой JAK первого поколения, нацеленный на ферментативную активность JAK1 и JAK2, которая также была предсказана на основе алгоритмов искусственного интеллекта для ингибирования AP2-ассоциированной киназы 1 (AAK1) и циклин-G–ассоциированной киназы (GAK), членов семейства numb-ассоциированных киназ (NAK), участвующих в клатрин-опосредованном эндоцитозе [5]. Следовательно, механистически барицитиниб может ухудшать эндоцитоз SARS-CoV-2, одновременно подавляя передачу сигналов несколькими цитокинами, участвующими в патогенезе вирусной пневмонии и возникновении цитокинового шторма. [3,5]
Предварительные клинические данные о том, что пероральный прием барицитиниба приносит пользу при COVID-19, могут быть связаны с нарушениями проникновения вируса в клетку и с контролем CRS-подобного чрезмерного воспаления, возникающего у пациентов [2]. В свете способности JAK ингибировать множество цитокинов, можно было бы ожидать, что наибольшую пользу от этого класса препаратов получат пациенты с самыми высокими уровнями воспалительных цитокинов в сыворотке крови. Кроме того, частота инфицирования SARS-CoV-2 среди пациентов с РА, получавших поддерживающий барицитиниб, по сравнению с пациентами с РА, получавшими обычные синтетические или биологические БПВП, может дать представление о том, насколько обеспечивает противовирусный эффект и защиту от инфекции барицитиниб. [5]
Снижение количества NK-клеток, обнаруженных во время лечения барицитинибом, предполагает, что применение этих препаратов у пациентов с COVID-19 должно быть ограничено по продолжительности. Еще одной возможной проблемой, связанной с использованием JAK при COVID-19, является риск тромбоэмболии, связанный с этим классом препаратов. На более поздних стадиях заболевания у большинства пациентов с COVID-19 развиваются нарушения свертываемости крови. Механизмы, объясняющие появление коагулопатии при приеме барицитинибом, не до конца ясны. В этом случае необходимо осознанно и с осторожностью подходить к приему данного препарата, потенциально повышающего риск тромбообразования. [3,5]
Суммируя вышесказанное, становится ясным, что при ведении тяжелобольных пациентов с COVID-19 необходимо понимать, что иммуносупрессия может стать для больного как панацеей, так и ядом. Врач должен оценить состояние своего пациента, чтобы точно знать, что польза от назначенных им препаратов будет превышать риск для жизни больного. Полное понимание иммунного статуса пациента с COVID-19 поможет провести правильную иммунотерапию.
Литература:
- H. Cheng, Y. Wang, G.-Q. Wang, Органопротекторный эффект ангиотензинпревращающего фермента 2 и его влияние на прогноз COVID-19. J. Мед. Вирол., (2020)
- С. Хуан, Ю. Ван, Х. Ли, Л. Жэнь, Дж. Чжао, Ю. Ху, Л. Чжан, Г. Фан, Дж. Сюй, Х. Гу, З. Ченг, Т. Ю, Дж. Ся, Ю. Вэй, У. Ву, Х. Се, У. Инь, Х. Ли, М. Лю, Ю. Сяо,Х. Гао, Л. Го, Дж. Се, Г. Ван, Р. Цзян, З. Гао, К. Джин, Дж. Ван, Б. Цао, Клинические особенности пациентов, инфицированных новым коронавирусом 2019 года в Ухане, Китай. Ланцет, (2020).
- Дж. Стеббинг, А. Фелан, И. Гриффин, К. Такер, О. Оксл, Д. Смит, П. Ричардсон, COVID-19: сочетание противовирусного и противовоспалительного лечения. (2020).
- К. К. Вонг, К. В. К. Лам, А. К. Л. Ву, В. К. Ип, Н. Л. С. Ли, И. Х. С. Чан, Л. К. В. Лит, Д. С. С. Хуэй, М. Х. М. Чан, С. С. С. Чанг, Дж. Дж. Й. Сон, воспалительные цитокины и хемокины в плазме крови при тяжелой острый респираторный синдром. Клин. Опыт. Иммунол. (2004).
- Ф. Кантини, Л. Никколи, Д. Матаррезе, Э. Никастри, П. Стоббионе, Д. Голетти, Терапия барицитинибом при COVID-19: пилотное исследование безопасности и клинического воздействия. J. Infect., (2020).
