Генетическая детерминация депрессивных расстройств



Депрессия — заболевание, характеризующееся устойчивым снижением настроения, уменьшением активности, энергичности, способности получать удовольствие, а также нарушениями внимания, сна, аппетита и другими симптомами. В литературе возможно встретить термины «большое депрессивное расстройство», «большая депрессия», «клиническая депрессия», «униполярная депрессия», обозначающие на самом деле весьма гетерогенное заболевание, которое отличается вариативностью симптомов и этиологии [1].

Депрессия является гетерогенным расстройством, в патогенезе которого важная роль отводится как генетическим факторам, таким образом и к условиям микро- и макросреды.

Важную роль в формировании поведения человека играют нейромедиаторы головного мозга. Представлено то, что поведение обусловливается взаимодействием множеством медиаторных биохимических элементов мозга, в первую очередь серотонинергической системой [2,3,4]. Прямое изменение концентрации серотонина в головном мозге, кроме того, изменение деятельности иных компонентов серотонинергической системы — триптофангидроксилазы, рецепторов к серотонину, транспортера серотонина и др. проявляют воздействие в развитии поведенческих расстройств. Подобным способом, гены серотонинового обмена смотрятся равно как вероятные гены-претенденты, участвующие во формировании расстройств поведения человека.

Подразумевается, что главным патогенетическим механизмом депрессивных расстройств считается несоблюдение в работе нейрохимических структур, в том числе серотонинергической системы. Серотонин или 5- гидрокситриптамин (5-HT) является модулятором реакций гипоталамогипофизарно-надпочечниковой оси на стресс, как острый, так и хронический [5]. Не менее важная роль в развитии депрессии отводится и цитокинам (IL-6, IL-1beta, TNF-a, CRP).

Ключевым ферментом биосинтеза серотонина в организме является триптофангидроксилаза (ТРН), преобразующая L-триптофан до 5-HT [6]. В организме млекопитающих обнаружены две формы TPH: TPH1, регулирующий синтез медиатора в эпифизе, тучных клетках и кишечнике, и TPH2, катализирующий синтез серотонина в мозге. Полиморфный вариант гена TPH1, расположенный в интроне 7, локализован в потенциальном транскрипционном факторе GATA и может модифицировать экспрессию гена путем изменения процессинга премРНК. Причем наличие аллеля А приводит к повышению экспрессии этого гена [7]. Сообщается об ассоциации аллеля A и/или генотипа АA с попытками суицида у лиц с аффективными расстройствами. Показана ассоциация различных полиморфных вариантов гена TPH2 с депрессией, аффективными расстройствами, суицидальным поведением, обсессивно-компульсивным расстройством, аутизмом, синдромом дефицита внимания, паническими расстройствами, синдромом хронической усталости и синдромом де ля Туретта [8].

Данный процесс — синтез серотонина из триптофана состоит из двух последовательных этапов. Первый этап обеспечивается триптофан гидроксилазой (ТРН) — ферментом, имеющим высокую субстратную специфичность и участвующим исключительно в процессе биосинтеза серотонина. Второй обслуживается декарбоксилазой ароматических L- 231 аминокислот. Этот фермент обладает широкой субстратной специфичностью и принимает участие во многих молекулярных процессах, затрагивающие производные триптофана, фенилаланина и тирозина. Показано, что первый этап является лимитирующим. Поэтому в генетических исследованиях биосинтеза серотонина основное внимание уделяется именно TPH [9]. Ген, кодирующий фермент TPH1, локализован на хромосоме 11p15.3-p14, занимает область в 29 Kb и состоит из 11 экзонов. Наиболее исследуемым в гене ТРН1 является полиморфный локус rs1800532, расположенный в 7 интроне и вовлеченный в процессы сплайсинга, трансляции или стабильности мРНК. Полиморфный локус rs4537731, расположенный в промоторной области гена ТРН1, способен влиять на процесс трансляции. Полиморфные локусы rs211105 (во 2 интроне) и rs7933505 (в 7 интроне) гена TPH1 изучены мало [10].

Установлено, что на возникновение депрессии могут влиять и прочие нейромедиаторные системы. Так, нейромедиатор норадреналин отликается за бодрствование, принятие решений, и активизируется при воздействии стрессовых событий. Ген NET (SLC6A2) находится на хромосоме 16q12.2 и отвечает за транспорт норадреналина и обеспечение его обратного захвата [11]. K.Yoshida et al. [12] обнаружили, что носители гомозиготного T/T генотипа обладают склонность к появлению депрессивных расстройств и лучше отвечают на действие антидепрессантов.

Другой нейромедиатор — дофамин — отвечает за двигательные, когнитивные и аффективные функции. Недостаток дофамина непосредственно связана с истощением нервной системы и способствует большей подверженности стрессовым событиям [13]. Ген переносчика дофамина DAT (SLC6A3) находится на коротком плече 5-й хромосомы (5р15.3) и представляет важную роль в дофаминергической передаче за счет его обратного захвата и доставки дофамина в пресинаптическое окончание. M.Bieliński et al. [14] полагают, что отличия в передаче дофамина могут приводить к депрессивным состояниям. В дофаминергической концепции кроме того притягивает внимание один из рецепторов дофамина и его ген DRD4, расположенный на коротком плече 11 хромосомы (11р15.5). Существуют сведения [15] об воздействии числа тандемных повторов рецептора дофамина на патогенез депрессивных расстройств.

Воздействие гена катехол-Ο-метилтрансферазы (COMT) в появлении депрессивных расстройств. COMT осуществляет контроль выработку фермента, участвующего во разрушении нейромедиаторов-катехоламинов [13]. Ген COMT находится в 22 хромосоме (22q11.1) также обладает полиморфным локусом в 158-й аминокислотной позиции, представляющий собой замену валина на метионин (Val158Met). Итоги изучений воздействия полиморфизма на предрасположенность испытуемых к появлению депрессивных состояний неоднозначны.

Кроме работы нейромедиаторных систем рассматривается воздействие мозгового нейротрофического условия в появление и течение депрессивных расстройств. Таким образом, мозговой нейротрофический фактор (BDNF) представляет немаловажную роль во пластичности клеток мозга, их возобновлении, соответствует из-за увеличения количества аксонов и повышение числа синапсов.

Ген BDNF находится на коротком плече 11 хромосомы и включает полиморфизм G196A. В случае смены гуанина на аденин, аминокислота валин (Val) замещается на метионин (Met), но так как Met оказывает большое влияние на трансмиссию нейропептида внутри клетки, то выработка BDNF будет снижена. Ученые подошли к заключению, что вид Met непосредственно сопряжен со появлением депрессии под воздействием стрессовых событий во взрослом возрасте. Кроме того, существуют сведения о том, что повышенный риск возникновения депрессии сопряжен не только с носительством генотипа T/T, но и наличием 100 травматических событий в детском возрасте [16].

Иным раскладом в исследовании факторов появления депрессивных расстройств считается мнение о наличии некоего воспалительного процесса. Таким образом, существуют теории, что в обстоятельствах продолжительного стресса совершается нефункциональность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, что в свою очередь содействует формированию системного воспаления. Высокое содержание цитокинов в крови начали объединять с депрессивной симптоматикой [17]. В последующем в крови у людей с депрессивной симптоматикой начали обнаруживать фактор некроза опухоли (TNF-a), увеличение степени интерлейкинов (IL-6, IL-1beta) и С-реактивного белка (CRP) [18]. В соответствии со сведениями V.Valkanova et al. [19] у пациентов с депрессией степень IL-6 ряд больше характеристик общепризнанных мерок. S.Rudolf et al. [20] полагают повышенный уровень IL-6 одним из объективных показателей наличия депрессивного расстройства, но разговор проходит о нетипичных конфигурациях депрессии. R.Haapakoski et al. [21] в собственном исследовании приобрели сведения о том, что IL-6 непосредственно сопряжен с депрессией, но взаимосвязи IL-1beta с депрессией не было найдено. Но É.L.Vieira et al. [22], наоборот, выявили прямую связь IL-1beta с депрессией и существенную разницу характеристик с контрольной выборкой без депрессии. В определенных отечественных исследованиях депрессия ассоциируется с полиморфизмом гена TNF в локусе G238A: гетерозиготный вариант G/A обуславливается у наибольшего числа больных с депрессивной симптоматикой [23]. В мета-анализе сведений относительно роли TNF в патогенезе депрессии было обнаружено небольшое увеличение TNF у пациентов с депрессивной симптоматикой [24].

При изучении воспалительной концепции депрессии, кроме того, рассматривается воздействие генов PSMB4 и TBX21, участвующих в иммунном ответе. Ген PSMB4 находится на коротком плече первой хромосомы (1q21.). Он кодирует одну из субъединиц протеосомного белкового комплекса, который играет немаловажную роль в ходе уничтожения лишних либо поврежденных белков. Ген TBX21 кодирует специфический фактор транскрипции, исполняющий роль в экспрессии цитокинов и дифференцировке Т-лимфоцитов [25]. В изучениях M. L. Wong et al. было показано, что, как в случае сочетания полиморфизмов данных генов, таким образом при повышении числа аллелей этих генов, угроза появления депрессивных расстройств увеличивается в несколько раз. Ученые обнаружили ряд полиморфизмов, которые объединены с появлением депрессивной симптоматики. Замечается, что ген NKPD1 отвечает за синтез сфинголипидов, которые несут ответственность за межклеточное взаимосвязь и, в случае недоступности депрессии, прослеживаются в нервных тканях в достатке. При депрессивном расстройстве уровень сфинголипидов будет снижен [24].

Во формировании депрессии, вовлекается большое число генов, ровно как принцип, со незначительным вкладом каждого из них, что создает проблему раскрытия значимости определенного гена чрезвычайно непростой. Разнообразные генетические подходы по заключению данной проблемы на животных моделях, например, с применением трансгенных мышей, так же, как и исследования на людях, до тех пор, пока не дали возможность обнаружить специфические гены, обусловливающие многочисленные разновидности депрессивно-подобного фенотипа.

Литература:

1. Kessing L.V., Bukh J.D. The clinical relevance of qualitatively distinct subtypes of depression // World Psychiatry. 2017. V. 16. № 3. P. 318–319. https://doi.org/10.1002/wps.20461
2. Голимбет В. Е. Стресс, психическое здоровье и гены // Природа. — 2009. — № 2. — С. 66—71.
3. Барденштейн Л. М. Нейромедиаторы и депрессия // Российский психиатрический журнал. — 2004. — № 2. — С. 54—58.
4. Горбунова Е. В., Галеева А. Р., Хуснутдинова Э. К. Изучение инсерционно-делеционного полиморфизма в гене переносчика серотонина в популяциях Волго-Уральского региона // Генетика. — 2002. — Т. 38, № 4. — С. 571— 574.
5. Т.В. Платонкина, Л.В. Боговин, Д.Е. Наумов, А.И. Овсянкин /Генетические исследования депрессивных расстройств/ Бюллетень физиологии и патологии дыхания -2018, № 68.с.- 96-106.
6. Fitzpatrick P. F. Tetrahydopterin-dependent amino acid hydroxylases // Ann. Rev. Biochem. — 1999. — V. 68. — P. 355—381.
7. Ono H., Shirakawa O., Kitamura N. et al. Tryptophan hydroxylase immunoreactivity is altered by the genetic variation in postmortem brain samples of both suicide victims and controls // Mol. Psychiatry. — 2003. — V. 7 (10). — P. 1127—1132.
8. Chen G. L., Vallender E. J., Miller G. M. Functional characterization of the human TPH2 5’-regulatory region: untranslated region and polymorphisms modulate gene expression in vitro // Hum. Genet. — 2008. — V. 122. — P. 645—657.
9. Гайсина, Д.А. Генетические факторы риска суицидального поведения / Д.А.Гайсина, З.Л.Халилова, Э.К.Хуснутдинова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2008. — № 1.- C. 87-91.
10. Nielsen, D.A. Sequence, splice site and population frequency distribution analyses of the polymorphic human tryptophan hydroxylase intron 7 / D.A.Nielsen, G.L.Jenkins, K.M.Stefanisko [et al.] // Brain Res Mol Brain Res. — 1997. — V.45(1). — P.145-8.
11. Халилова З.Л., Зайнуллина А.Г., Хуснутдинова Э.К. Анализ ассоциаций гена переносчика норадреналина (SLC6A2) с суицидальным поведением // Вестник Башкирского государственного аграрного университета. 2014. № 2. С.52–55.
12. Yoshida K., Takahashi H., Higuchi H., Kamata M., Ito K., Sato K., Naito S., Shimizu T., Itoh K., Inoue K., Suzuki T., Nemeroff C.B. Prediction of antidepressant response to milnacipran by norepinephrine transporter gene polymorphisms // Am. J. Psychiatry. 2004. Vol.161, № 9 P.1575–1580. doi: 10.1176/appi.ajp.161.9.1575
13. Иванец Н.Н., Тихонова Ю.Г., Кинкулькина М.А., Авдеева Т.И. Современное состояние и перспективы развития фармакогенетических исследований в области терапии депрессии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2015. Т.115, № 3-1. С.113–121. doi: 10.17116/jnevro201511531113-121
14. Bieliński M., Jaracz M., Lesiewska N., Tomaszewska M., Sikora M., Junik R., Kamińska A., Tretyn A., Borkowska A. Association between COMT Val158Met and DAT1 polymorphisms and depressive symptoms in the obese population // Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2017. Vol.13. P.2221–2229. doi: 10.2147/NDT.S138565
15. Ptáček R., Kuželová H., Stefano G. Dopamine D4 receptor gene DRD4 and its association with psychiatric disorders // Med. Sci. Monit. 2011. Vol.17, № 9. P.215–220. doi: 10.12659/MSM.881925
16. Hosang G.H., Shiles C., Tansey K.E., McGuffin P., Uher R. Interaction between stress and the BDNF Val66Met polymorphism in depression: a systematic review and meta-analysis // BMC Medicine. 2014. Vol.12. P.7. doi: 10.1186/1741-7015-12-7
17. Maes M., Bosmans E., Suy E., Vandervorst C., DeJonckheere C., Raus J. Depression-related disturbances in mitоgen-induced lymphocyte responses and interleukin-1 beta and soluble interleukin-2 receptor production // Acta Psychiatr. Scand. 1991. Vol.84. P.379–386.
18. Al-Hakeim H.K., Al-Rammahi D.A., Al-Dujaili A.H. IL-6, IL-18, sIL-2R, and TNFα proinflammatory markers in depression and schizophrenia patients who are free of overt inflammation // J. Affect. Disord. 2015. Vol.182. P.106–114. doi: 10.1016/j.jad.2015.04.044
19. Valkanova V., Ebmeier K.P., Allan C.L. CRP, IL-6 and depression: a systematic review and meta-analysis of longitudinal studies // J. Affect. Disord. 2013. Vol.150, № 3. P.736–744. doi: 10.1016/j.jad.2013.06.004
20. Rudolf S., Greggersen W., Kahl K.G., Hüppe M., Schweiger U. Elevated IL-6 levels in patients with atypical depression but not in patients with typical depression // Psychiatry Res. 2014. Vol.217, № 1-2. P.34–38. doi: 10.1016/j.psychres.2014.02.016
21. Haapakoski R., Mathieu J., Ebmeier K.P., Alenius H., Kivimäki M. Cumulative meta-analysis of interleukins 6 and 1β, tumour necrosis factor α and C-reactive protein in patients with major depressive disorder // Brain Behav. Immun. 2015. Vol.49. P.206–215. doi: 10.1016/j.bbi.2015.06.001
22. Vieira É.L., de Oliveira G.N., Lessa J.M., Gonçalves A.P., Sander J.W., Cendes F., Teixeira A. L. Interleukin-1β plasma levels are associated with depression in temporal lobe epilepsy // Epilepsy Behav. 2015. Vol.53. P.131–134. doi: 10.1016/j.yebeh.2015.09.035
23. Ткаченко Г.А., Маливанова Т.Ф. Зависимость ситуационной тревоги и депрессии от полиморфизма — 238 (G/A) TNF у операбельных больных раком молочной железы // Психологические исследования. 2017. Т.10, № 51. С.4. URL: http://psystudy.ru (дата обращения: 21.08.2017).
24. Amin N., Belonogova N.M., Jovanova O., Brouwer R.W., van Rooij J.G., van den Hout M.C., Svishcheva G.R., Kraaij R., Zorkoltseva I.V., Kirichenko A.V., Hofman A., Uitterlinden A.G., van IJcken W.F., Tiemeier H., Axenovich T.I., van Duijn C.M. Nonsynonymous Variation in NKPD1 Increases Depressive Symptoms in European Populations // Biol. Psychiatry. 2017. Vol.81, № 8. P.702–707. doi: 10.1016/j.biopsych.2016.08.008
25. Болдырева М.Н., Царев С.В., Чулкина М.М., Савилова А.М., Бурменская О.В., Трофимов Д.Ю., Ильина Н.И., Шартанова Н.В., Алексеев Л.П. Исследование экспрессии генов иммунной системы у спортсменов высших достижений методом ПЦР в реальном времени // Иммунология. 2012. Т.33, № 5. С.231–236
26. https://cyberleninka.ru/article/n/geneticheskie-issledovaniya-depressivnyh-rasstroystv-obzor-literatury