В статье приведен клинический случай мукополисахарадоза 2-го типа (синдром Хантера). Данное заболевание относится к орфанным, частота встречаемости составляет 1:100 000–1:170 000 новорожденных мальчиков.
Ключевые слова: мукополисахаридоз, синдром Хантера, клинический случай.
Мукополисахаридозы являются группой генетически обусловленных заболеваний, характеризующихся дефицитом ферментов, ответственных за расщепление гликозаминогликанов, и происходящим вследствие этого накоплением в различных органах дефектных продуктов распада. Существует 7 типов и 13 подгрупп этого заболевания. Клинический спектр варьирует от легких аномалий с нормальной продолжительностью жизни до тяжелого фенотипа, приводящего к летальному исходу в первые несколько месяцев жизни [1].
Мукополисахаридоз II типа (синдром Хантера) — это орфанное заболевание с Х-сцепленным рецессивным типом наследования, при котором вследствие дефекта в идуронат-2-сульфатазе в тканях (особенно в фибробластах и мезенхимальных клетках) накапливаются гепаран сульфат и дерматан сульфат [2]. Частота встречаемости составляет 1:100 000–1:170 000 новорожденных мальчиков [3]. Манифестация чаще всего происходит в возрасте от 2 до 4 лет [3, 4]. Существуют две основные формы — ослабленная и тяжелая. Основное отличие между ними связано с наличием неврологических нарушений, представленных в основном когнитивными нарушениями и серьезными поведенческими проблемами [2].
У пациентов с синдромом Хантера в анамнезе выявляются частые эпизоды ОРВИ, отита, ларингита, трахеита, пневмонии. Присутствует характерный морфофенотип: гипостатура, широкие и низко расположенные ушные раковины, макроцефалия, макроглоссия, гаргоилизм (широкая и плоская переносица, вывернутые ноздри, толстые губы, выраженные надбровные дуги), низкий рост волос, гипертрихоз, пупочная/паховая грыжи, короткие конечности, широкая стопа [4, 5]. Со стороны костно-суставной системы наблюдается поражение кисти по типу «когтистой лапы», вальгусная деформации нижних конечностей, тугоподвижность и контрактуры в лучезапястных, локтевых, плечевых, коленных суставах, умеренная воронкообразная деформация грудной клетки, кифоз и деформация грудного отдела позвоночника [4, 5]. Поражение дыхательной системы проявляется нарушением вентиляции легких по смешанному типу, что связано как с утолщением голосовых связок, сужением трахеи и бронхов, так и с поражением костного каркаса грудной клетки [4, 5]. Сердечно-сосудистая патология при синдроме Хантера может носить как первичный характер, вследствие накопления глюкозаминогликанов в сердце и кровеносных сосудах, так и вторичный — на фоне поражения легких. Чаще всего поражается клапанный аппарат сердца в виде уплотнения створок митрального и аортального клапанов с развитием их недостаточности. Сократительная функция миокарда и фракция изгнания при этом остаются удовлетворительными [5]. Также возможно развитие артериальной гипертензии, нарушения ритма сердца (чаще тахикардия с кардиомиопатией), в редких случаях — легочной гипертензии [6]. Со стороны других систем могут наблюдаться гепатомегалия, аденоидные вегетации, нейросенсорная тугоухость, гидроцефалия, задержка речевого и психоречевого развития [5].
Лечение основывается на сочетании ферментозаместительной терапии препаратом «Элапраза» и симптоматической терапии [7].
Клинический случай
Пациент М., 14.06.2014, в июне 2019 года был госпитализирован в НЦПиДХ г. Алматы для планового комплексного лабораторно-инструментального обследования и начала ферментозаместительной терапии препаратом «Элапраза». Диагноз при поступлении: Мукополисахаридоз 2 типа (синдром Хантера). Сопутствующий диагноз: Резидуально-органическое поражение ЦНС. Гипертензионно-гндроцефальный синдром. ЗПРР. Дилатационная кардиомиопатия.
Из анамнеза: ребенок от 1 беременности, 1-х родов, путем кесарева сечения (тазовое предлежание). Вес при рождении 3875 гр, рост 55 см. С первых дней жизни отмечается шум в сердце. В возрасте 1 месяца выставлен диагноз: ВПС (ДМЖП, ОАП). В возрасте 3,5 месяцев в ЦПиДКХ проведено ЭхоКГ: ФИ 47,3 %, сократимость 22 %. Дилатация левых отделов сердца. МК-регургитация: 1–2 ст. ДМЖП подаортальный 0,3 см., лево-правый сброс. Фиброэластоз под вопросом. Консультирован кардиохирургом: ВПС: ДМЖП, НМК, кардиомегалия. СН ФК 1. В возрасте 4 месяцев был выставлен диагноз: Врожденный кардит (поздний) на фоне ВПС — ДМЖП. Лимфатико-гипопластический диатез. Тимомегалия 2 ст. После выписки лечение по поводу ХСН не получил. В 1 год получил лечение в инфекционной больнице по поводу пневмонии. Также было выявлено снижение сократительной способности миокарда, лечение по ХСН не получил. Когда пациенту было 2 года родителям было предложено обследование на кардиомиопатию в связи со смертью младшего ребенка в семье с диагнозом «фиброэластоз», родители отказались. В возрасте 2 лет получил стационарное лечение по поводу: ОРВИ. Внебольничная пневмония справа, тяжелая форма, обструктивный синдром. Токсический гепатит. Легочная гипертензия. Сопутствующий: Врожденный кардит. От лечения родители отказались, ушли под расписку с целью дальнейшего лечения в КНР. Через месяц после последней госпитализации пациент находился на стационарном лечении в отделении кардиологии АО «ННКЦ» с диагнозом: Дилатационная кардиомиопатия. СН ФК 3. Сопутствующий диагноз: Гипохромная анемия средней степени тяжести. По данным ЭХО КГ: дилатация ЛЖ, ЛП, диффузный гипокинез, глобальная сократительная функция ЛЖ снижена ФИ 29 %, МР до ++. По данным КТ-ангиографии данных за коарктацию аорты, аномалию впадения коронарных артерий не выявлено. В возрасте 4 лет получил стационарное лечение — диагноз: Дилатационная кардиомиопатия. Недостаточность митрального клапана 2 степени. СН ФК 3. Сопутствующий диагноз: задержка психомоторного развития. На ЭХО КГ: Дилатация ЛЖ, ЛП. ЛЖ сферической формы. ПЖ сдавлен ЛЖ. Диффузный гипокинез, невыраженная трабекулярность заднебоковой стенки ЛЖ. Сократительная функция ЛЖ снижена 26 %. Незначительное краевое утолщение ПСМК. МР (++/++++).
В возрасте 5 лет пациенту впервые был выставлен диагноз «Мукополисахаридоз 2 типа (синдром Хантера)» на основании энзимодиагностки снижение фермента iduronate-2-sulfatase 3,0 μmol/L/h (норма> 5,6 μmol/L/h) и молекулярно-генетического анализа: установлена мутация g.148579832G>A.
На момент госпитализации состояние тяжелое, за счет основного заболевания, отставания в психоречевом и физическом развитии. Ребенок не говорит, эмоции выражает звуками, навыки самообслуживания сохранены (ест самостоятельно, одевается). На осмотр реагирует беспокойством. Сознание ясное. Аппетит сохранен. Храп во время ночного сна. Вес 22 кг, рост 120см. Морфофенотип: Гипостатура, макроцефалия, короткая шея, умеренно выраженные грубые черты лица, выступающие лобные бугры, широкая переносица, гипертелоризм, низкий рост волос, волосы жесткие, макроглоссия, ребенок постоянно с открытым ртом. Зубы крупные, кариозные, широко расставленные, повышенная саливация, гипертрофия десен. Костно-суставная система: отмечается искривление нижних конечностей по типу «genu valgum» дефигурация коленных, локтевых, лучезапястных суставов, кистей по типу «когтистой лапы», пальцы короткие, утолщены. Ограничение движений в локтевых, лучезапястных, плечевых, тазобедренных, коленных, голеностопных суставах в виде сгибания и разгибания 1–2 ст. Гипотония мышц нижних конечностей. Бочкообразная деформация грудной клетки, кифоз в грудном отделе позвоночника, лордоз в поясничном отделе позвоночника. Гипоплазия туловища. Кожные покровы бледные, чистые от высыпания, гипертрихоз. Кожа толстая. Видимые слизистые влажные, чистые. В зеве без гиперемии, гиперсаливация. Пальпируются шейные л/у (1 размер), безболезненные. Носовое дыхание затрудненно, шумное. Подкожно-жировая клетчатка распределена равномерно. Тонус мышц умеренно снижен. Аускультативно в легких дыхание жесткое, хрипов нет. Границы относительной сердечной тупости: левая граница на 0,5 см смещена кнаружи. Сердечные тоны приглушены, систолический шум на верхушке. Живот увеличен в объеме, глубокой пальпации доступен, мягкий, безболезненный, пупочная грыжа. Печень увеличена, выступает на 3,5 см из-под края реберной дуги, селезенку пальпировать не удалось. Ребенок беспокойный. Физиологические отправления в норме. Ребенок контролирует физ. отправления.
Общий анализ крови: без патологических изменений. Биохимическим анализ крови: гипербилирубинемия за счет обеих фракций, гипопротеинемия, умеренная гиперкалиемия.
УЗИ ОБП: Диффузные изменения в паренхиме печени. Гепатомегалия. Спленомегалия. ЭКГ: синусовая тахикардия 150 в мин. Вертикальное ЭОС. Повышение электрической активности миокарда правого желудочка. ЭхоКГ: Дилатационная кардиомиопатия. Выраженное снижение сократительной способности миокарда, ФИ 13 %.
Консультация невропатолога: Резидуально-органическое поражение ЦНС. Гипертензионно-гидроцефальный синдром. ЗПРР.
Ферментозаместительная терапия препаратом «Элапраза» проведена без неблагоприятных явлений. Пациент выписан с улучшением. После выписки из НЦПиДХ еженедельно получал ферментозаместительную терапию в условиях дневного стационара.
С 29.07.2019 в течение 2 недель не получал ферментозаместительную терапию из-за катаральных явлений. После перенесенной вирусной инфекции состояние ребенка резко ухудшилось, и 17.08.2019 г пациент был экстренно госпитализирован в ОАРИТ. Ухудшение состояния ребенка связано с нарастанием хронической сердечно-сосудистой, дыхательной недостаточности в течение последних 2-х дней.
При поступлении состояние пациента терминальное, за счет сердечно-легочной недостаточности НК 2Б, ОДН 3 ст. Сознание — сопор, по шкале Глазго 9 баллов. На раздражители реакция снижена. Зрачки одинаковые, фотореакция крайне вялая. Менингеальных признаков нет. Телосложение правильное. Кожные покровы бледноватые, мраморность кожного рисунка, видимые слизистые и губы бледно-цианотичной окраски. Цианоз носогубного треугольника. Дыхание самостоятельное, поверхностное. Аускультативно дыхание над легкими проводится, ослабленное в нижних отделах, масса влажных хрипов. ЧДД — 12–13/мин. Сатурация — 78 %. Тоны сердца приглушены, тахикардия. ЧСС — 138/мин. АД — 112/67 мм. рт. ст. Живот мягкий, доступен глубокой пальпации. Печень пальпируется ниже реберной дуги на 3,5 см. Селезенка не пальпируется. Стула на момент осмотра не было. Для точного учета диуреза установлен мочевой катетер, по катетеру мочи не было. После преоксигенации 100 % кислородом произведена интубация трахеи методом прямой ларингоскопии.
Кислотно-щелочное состояние (вен): некомпенсированный смешанный ацидоз. Электролиты: умеренная гиперкалиемия. Общий анализ крови: лейкоцитоз, тромбоцитоз. Биохимический анализ крови: гипергликемия, АСТ повышен. Коагулограмма: МНО повышено, ПТИ снижен.
На Рентгенограмме ОГК. Дилатационная кардиомиопатия. ЭКГ: Синусовая тахикардия ЧСС 132 в мин. Вертикальное положение ЭОС. Гипертрофия правого предсердия. Удлинен систолический показатель QT.
Несмотря на проводимую интенсивную терапию на фоне аппаратной вентиляции, у ребенка отмечается остановка сердечной деятельности по типу асистолии. Реанимационные мероприятия проведены без эффекта, 18.08.2019 года констатирована биологическая смерть.
Был выставлен заключительный диагноз: Мукополисахаридоз 2 типа (синдром Хантера). Вторичная дилатационная кардиомиопатия ХСН 3 ст, ФК 4. Осложнения: ОДН 3 ст, ХСН 3 ст, ДВС, отек головного мозга. Сопуствующие диагнозы: Резидуально-органическое поражение ЦНС. Гипертензионно-гидроцефальный синдром. ЗПРР. ОРВИ под вопросом.
Заключение: актуальность данной темы связана с низкой частотой встречаемости мукополисахаридозов, что создает сложности в проведении массовых исследований. В представленной истории болезни диагноз «Мукополисахаридоз 2 типа (синдром Хантера)» был выставлен пациенту в 5 лет. В это время у него уже был характерный анамнез с частыми госпитализациями по поводу ОРВИ и пневмоний, типичный морфофенотип, клапанные пороки и кардиомиопатия с тахикардией со стороны сердечно-сосудистой системы. Ранняя диагностика заболевания и как следствие своевременно начатое лечение могут повысить качество жизни не только пациентов, но и окружающих их людей. На текущий момент основным и единственным эффективным методом лечения данного заболевания является ферментозаместительная терапия. Таким образом, данный клинический случай представлен с целью повышения осведомленности о таком орфанном заболевании как мукополисахаридоз 2 типа.
Литература:
- Ritu Nagpal, Ram Bharos Goyal, K Priyadarshini, Seema Kashyap, Mohita Sharma, Rajesh Sinha, Namrata Sharma Mucopolysaccharidosis: A broad review — Indian J Ophthalmol, 2022 Jul; 70 (7): 2249–2261.
- Francesca D’Avanzo, Laura Rigon, Alessandra Zanetti, Rosella Tomanin Mucopolysaccharidosis Type II: One Hundred Years of Research, Diagnosis, and Treatment — Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 (4): 1258.
- Савельева Е. В., Пахомов А. П., Илюхина Т. А., Громаковская Е. И. Клинический случай мукополисахаридоза II типа (синдрома Хантера) — Российский вестник перинатологии и педиатрии 2021; 66:(1): 113–116.
- Ватанская И. Ю., Стрекозова И. П., Котелевская И. Т., Мукополисахаридоз II типа в практике терапевта — Актуальная инфектология. 2016; 3.12: 93–99
- Тулебаева Асель Кайратовна, Клинико-эпидемиологическая характеристика мукополисахаридозов у детей в Республике Казахстан, Диссертация на соискание степени доктора философии (PhD): 6D110100 Медицина. — КазНМУ им. С. Д. Асфендиярова. — Алматы: 2018. — 152.
- Вашакмадзе Н. Д., Намазова-Баранова Л. С., Журкова Н. В., Захарова Е. Ю., Ревуненков Г. В., Лобжанидзе Т. В., Бабайкина М. А. Мукополисахаридоз II типа: эффективность ферментозаместительной терапии — Вопросы современной педиатрии. 2019; 18 (6): 485–490.
- Захарова Е. Ю., Воскобоева Е. Ю., Семячкина А. Н., Вашакмадзе Н. Д., Гамзатова А. И., Михайлова С. В., Куцев С. И. Современные подходы к лечению синдрома Хантера — Педиатрическая фармакология. 2018; 15 (4): 324–332.
