Артрогрипоз: причины, диагностика и методы лечения заболевания



Врожденные контрактуры условно подразделяются на изолированные контрактуры и множественные. При изолированных контрактурах поражается только одна область тела: чаще всего встречается врожденная косолапость, распространенность которой составляет 1 на 500 живорождений [1]. Для описания множественных контрактур двух и более областей тела, применяется термин «артрогрипоз». Артрогрипоз — это не конкретный диагноз, а скорее клиническое проявление, характерное для более чем 300 различных заболеваний. Распространенность артрогрипоза составляет 1 случай на 3000 живорождений [2]. Причина, характер наследования, диагностика и лечение артрогрипоза зависит от основного заболевания, что подчеркивает важность постановки конкретного диагноза каждому ребенку.

Цель: провести обзор литературы, посвященной этиологии, диагностике и лечению различных видов артрогрипоза.

Материалы и методы: открытые источники из баз данных PubMed, Cochrane Library, Scopus.

Ключевые слова: артрогрипоз, врожденная контрактура, амиоплазия, дистальный артрогрипоз, операция на суставах.

Congenital contractures are conventionally divided into isolated and multiple contractures. With isolated contractures, only 1 area of the body is affected — the most common is congenital clubfoot, the prevalence of which is 1 in 500 live births [1]. To describe multiple contractures of two or more areas of the body, the term «arthrogryposis» is used. Arthrogryposis is not a specific diagnosis, but rather a clinical manifestation that is common to more than 300 different diseases. The prevalence of arthrogryposis is 1 in 3000 live births [2]. The cause, pattern of inheritance, diagnosis and treatment of arthrogryposis depend on the underlying disease, which emphasizes the importance of making a specific diagnosis for each child.

Objective: to review the literature on the etiology, diagnosis and treatment of various types of arthrogryposis.

Materials and methods: open sources from PubMed, Cochrane Library, Scopus databases.

Keywords: arthrogryposis, congenital contracture, amyoplasia, distal arthrogryposis, joint surgery.

Введение

Термин «артрогрипоз» применяется для описания множественных контрактур различных областей тела. Наиболее часто причиной патологии становится амиоплазия, дистальный артрогрипоз. Кимбер и его коллеги в своем исследовании сообщили, что среди 131 пациента с артрогрипозом частота амиоплазии и дистального артрогрипоза составляет 37 % и 21 % соответственно [3].

Критически важно при первичной постановке диагноза установить, есть ли неврологическая симптоматика. При нормальном неврологическом статусе вероятнее всего предположить амиоплазию, дистальный артрогрипоз, генерализованное заболевание соединительной ткани или скученность плода. Напротив, аномальное неврологическое обследование указывает на то, что движения внутриутробно были уменьшены в результате аномалии центральной или периферической нервной системы, двигательной концевой пластинки или мышц.

Бамшад и соавт. предложили разделять артрогрипоз на три основные категории: амиоплазия, дистальный артрогрипоз и синдромальные формы [4].

Движения плода начинаются примерно на седьмой неделе беременности и обеспечивают основу для нормального роста и развития суставов и прилегающих тканей [5]. Ограниченные движения плода могут вызвать ригидность суставов и образование птеригиума из-за аномального образования соединительной ткани вокруг сустава и, таким образом, повлиять на аномальный рост мышц и сухожилий. Мышечная масса может быть уменьшена, а гистологически между волокнами обнаруживаются фиброз и жировая инфильтрация. Артрогрипоз не обязательно является прогрессирующим состоянием, но после коррекции часто возникают рецидивирующие деформации из-за периартикулярного фиброза и утолщения суставной капсулы [6].

Амиоплазия

Амиоплазия — особая форма артрогрипоза с характерными клиническими особенностями: плечи обычно повернуты и приведены внутрь, локти разогнуты, запястья согнуты и отклонены в локтевых направлениях, пальцы напряжены, большие пальцы лежат на ладони. На нижних конечностях могут быть вывихи бедра, колени обычно разогнуты, на стопах имеются тяжелые эквиноварусные контрактуры. У многих пациентов имеется гемангиома средней зоны лица. У 84 % детей наблюдается симметричное поражение верхних и нижних конечностей, в других случаях наблюдается поражение только верхних или только нижних или асимметричное поражение [7]. Амиоплазия чаще развивается у близнецов, вследствие уменьшения подвижности конечностей, а также при двурогой матки, маловодии или внутриутробной скученности.

При амиоплазии могут отсутствовать борозды и вдавления кожи над пораженными суставами как признак прикрепления кожи к подлежащей кости, снижается мышечная сила в околосуставных мышцах, может наблюдаться атрезия кишечника, дефекты грудной и брюшной стенок, аномалии сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем, частичная агенезия пальцев рук и ног. Дети с амиоплазией обычно имеют нормальный интеллект [8].

В основе патогенеза может лежать нарушение кровообращения у плода на ранних сроках беременности (7 неделя), что может вызывать гипотонию и гипоксию клеток двигательного рога с недоразвитием мышечной ткани, замещаемой жировой и соединительной тканью, а также внутриутробная инфекция с очаговым или вариабельным поражением клеток двигательного рога.

Первоначальное лечение направлено на мобилизацию суставов в виде наложения шин. Зачастую лица, страдающие амиоплазией в 80 % случаев нуждаются в оказании медицинской помощи и в подростковом возрасте. Стойкие деформации конечностей, ограничивающие функцию, встречаются часто и зачастую лечатся хирургическим путем. Селс и др. [9] сообщили о частоте ортопедических операций у детей с амиоплазия: на стопах — у 76 % детей, на коленях — у 39 %, на бедрах — у 18 %, на локтях — у 24 % детей, на запястьях — у 16 %, на руках — у 8 %, на позвоночнике — у 5 %. В среднем пациенту требуется до 2 операций. Дальнейшая терапия, направленная на увеличение подвижности суставов и мышечной силы, а также развитие адаптивных моделей использования, позволяет ходить и быть независимыми в повседневной жизни. При фиксированных контрактурах на верхних конечностях проводится хирургическое вмешательство. На плечах редко проводится, однако, если внутренняя ротация плеча препятствует функциональному позиционированию руки в пространстве, показана наружная ротационная остеотомия плечевой кости. При невозможности дотянуться рукой до рта из-за контрактуры разгибания локтя проводится задняя капсулотомия локтя с удлинением трицепса [10]. Могут выполняться множественные переносы сухожилий для добавления активного сгибания локтя [11], дорсальная клиновидная остеотомия запястья с переносом сухожилия локтевого сгибателя запястья, коррекция деформации «большой палец в ладони».

Несмотря на тяжелые контрактуры суставов со слабостью мышц, после многочисленных ортопедических и реабилитационных вмешательств способность ходить и выполнять повседневные действия наблюдается у 85 % пациентов. Тем не менее детям с амиоплазией обычно требуется больший объем хирургических вмешательств, чем детям с любым другим типом артрогрипоза, и во взрослой жизни большинство людей нуждаются в помощи в повседневной жизни.

Дистальный артрогрипоз

При дистальном артрогрипозе контрактуры суставов развиваются преимущественно на кистях и стопах, ограничено поражаются проксимальные суставы. Интеллектуальное развитие нормальное, висцеральных нарушений нет. На сегодняшний день описаны 10 и более фенотипов. При постановке диагноза дистального артрогрипоза учитывается наличие диагностических критерии:

— камптодактилия или псевдокамптодактилия (ограниченное пассивное разгибание проксимального межфалангового сустава с гиперразгибанием запястья);

— гипоплазия и/или отсутствие сгибательных складок;

— перекрытие пальцев;

— локтевая девиация запястья;

— эквиноварусная стопа;

— пяточно-вальгусная деформация;

— вертикальная таранная кость;

— варус плюсневой кости.

Диагностика дистального артрогрипоза основана на генетических методах. Часто выявляются мутации по крайней мере в 5 генах: TNNI2 (тропонин I), TNNT3 (тропонин Т), TPM2 (тропомиозин 2), MYH3 (эмбриональный миозин) и MYH8 (вызывает замену аргинина на глутамин в перинатальном миозине). Механизм, с помощью которого мутации в этих генах вызывают контрактуры, неясен. Анализ мутаций этих генов пока недоступен для клинической службы, но обычно проводится в исследовательских лабораториях.

Артрогрипоз у детей с аномальными результатами неврологического обследования

Причиной артрогрипоза могут быть заболевания центральной нервной системы и нервно-мышечные заболевания.

Заболевания нервной системы связаны с аномалиями развития, поражающие передний мозг (например, гидранэнцефалия, микроцефалия или нарушения миграции нейронов переднего мозга), обусловленные в первую очередь генетическими факторами или вследствие инфекции центральной нервной системы плода. В большинстве таких случаев контрактуры суставов, вероятно, обусловлены снижением активации кортикоспинального тракта мотонейронов спинного мозга. Иногда основное заболевание также напрямую повреждает мотонейроны спинного мозга, способствуя гипомобильности плода [12]. Такие нарушения можно заподозрить при клиническом обследовании при наличии гиперрефлексии, одностороннего артрогрипоза или когнитивных нарушений, а также при изменениях на МРТ головного мозга.

Хромосомные мутации при данном виде артрогрипоза случайны. Может наблюдаться потеря развития лицевых и других мотонейронов ствола мозга (например, синдром Мебиуса). Артрогрипоз является частым признаком Х-сцепленной спинальной мышечной атрофии, прогрессирующего заболевания двигательных нейронов, вызванного мутациями гена убиквитиновой протеасомной системы, а также встречается у детей с атрофией передних рогов спинного мозга вследствие мутации ERBB3 (кодирует белок, который модулирует путь фосфатидилинозитол-3-киназы/Akt) [13]. Артрогрипоз встречается у детей со спинальной мышечной атрофии (болезнь Верднига-Гоффмана), при которой отмечается мутация SMN1 [14].

Нервно-мышечные причины артрогрипоза

Редко причиной артрогрипоза становятся генетические периферические невропатии, возникающие во время внутриутробного развития [15]. Причиной артрогрипоза у детей может быть блокада нервно-мышечных соединений если они родились от матерей с миастенией гравис и аутоантителами, которые распознают фетальные рецепторы ацетилхолина. В данном случае с целью профилактики развития артрогрипоза у детей у матери до беременности проводят тимэктомию, или во время беременности вводят гамма-глобулина. Теоретически повторное введение ботулотоксина беременным женщинам может ингибировать высвобождение ацетилхолина в нервно-мышечных соединениях плода и, следовательно, вызывать гипомоторику плода, но о детях с артрогрипозом, возникшим по этой причине, не сообщалось. Артрогрипоз также встречается у младенцев с наследственными мутациями в генах, которые кодируют белки рецепторов ацетилхолина скелетных мышц или белки, связанные с этими рецепторами (например, рапсин) [16].

Для выявления нервно-мышечных нарушений применяется электромиография. Признаки денервации (например, фибрилляции, гигантские потенциалы двигательных единиц и уменьшение количества двигательных единиц) могут указывать на наличие денервации скелетных мышц, что происходит при моторной нейропатии спинного мозга или аксональной нейропатии. Аномальные реакции скелетных мышц на повторяющуюся стимуляцию двигательных нервов помогают диагностировать нарушения нервно-мышечной передачи. Глубокое замедление скорости нервной проводимости указывает на наличие демиелинизирующей невропатии, тогда как электрически невозбудимые нервы предполагают аксональную нейропатию.

Для диагностики нервно-мышечных причин артрогрипоза проводятся анализы на антитела к рецептору ацетилхолина и креатинкиназы [17], биопсия скелетных мышц.

Выводы:

Артрогрипоз, для которого характерны множественные врожденные контрактуры, встречается при более чем 300 различных заболеваний. Частыми причинами артрогрипоза при нормальных результатах неврологического обследования являются амиоплазия и синдромы дистального артрогрипоза (насчитывается не менее десяти различных типов). Причиной артрогрипоза также могут быть различные аномалии центральной нервной системы, дефекты периферической нервной системы или заболевания мышц, что обусловлено как генетическими факторами, так и факторами окружающей среды (например, скученность матки, двурогая матка, многоплодие, маловодие). Любой фактор, который уменьшает подвижность плода, может вызвать врожденные контрактуры.

Перед проведением ортопедической хирургической процедуры может проводиться рентгенологическая диагностика, электромиография, молекулярногенетическое исследование, скрининг функции органов. Дети с амиоплазией чаще всего требует раннего и повторного ортопедического хирургического вмешательства. Они имеют значительные деформации при рождении и положительно реагируют на лечение, в отличие от детей нейрогенного и миогенного типов, у которых контрактуры прогрессируют и часто требуют повторных вмешательств.

Принципы лечения заключаются, прежде всего, в повышении/поддержании функций в суставах и предотвращении дальнейшей атрофии мышц путем сочетания ранней мобилизации с физиотерапией, растяжкой, ортопедическим лечением при мобилизации сустава и хирургическим вмешательством. Прогноз при артрогрипозе стоит учитывать от множества факторов, прежде всего этиологии.

Литература:

1. Hall JG. Arthrogryposis multiplex congenita: etiology, genetics, classification, diagnostic approach, and general aspects. J Pediatr Orthop B. 1997;6:159–66.
2. Fahy MJ, Hall JG. A retrospective study of pregnancy complications among 828 cases of arthrogryposis. Genet Couns. 1990;1:3–11.
3. Kimber E. AMC: amyoplasia and distal arthrogryposis. J Child Orthop. 2015; 9: 427–32.
4. Wahlig B, Poppino K, Jo CH, Rathjen K. Arthrogryposis multiplex congenita: a 28-year retrospective study. Dev Med Child Neurol. 2022 Apr;64(4):476–480. doi: 10.1111/dmcn.15084. Epub 2021 Oct 19. PMID: 34664714.
5. Kalampokas E, Kalampokas T, Sofoudis C et al. Diagnosing arthrogryposis multiplex congenita: a review. Obstet Gynecol 2012;2012: 264918.
6. Ferguson J, Wainwright A. Arthrogryposis. Child Orthop 2012;27:171–80.
7. Vanpaemel L, Schoenmakers M, van Nesselrooij B, Pruijs H, Helders P. Multiple congenital contractures. J Pediatr Orthop B. 1997;6:172–8.
8. Hall JG, Aldinger KA, Tanaka KI. Amyoplasia revisited. Am J Med Genet 2014;164A:700–30.
9. Sells JM, Jaffe KM, Hall JG. Amyoplasia, the most common type of arthrogryposis: the potential for good outcome. Pediatrics. 1996;97:225–31.
10. Axt MW, Niethard FU, Doderlein L, Weber M. Principles of treatment of the upper extremity in arthrogryposis multiplex congenita type I. J Pediatr Orthop B. 1997;6:179–85.
11. Goldfarb CA, Burke MS, Strecker WB, Manske PR. The Steindler flexorplasty for the arthrogrypotic elbow. J Hand Surg [Am]. 2004;29:462–9.
12. Chow G, Padfield CJ. A case of infantile neuroaxonal dystrophy: connatal Seitelberger disease. J Child Neurol. 2008;23:418–20.Grati FR, Lalatta F, Turolla L, Cavallari U, Gentilin B, Rossella F, Cetin I, Antonazzo P, Bellotti M, Dulcetti F, Baldo D, Tenconi R, Simoni G, Miozzo M. Three cases with de novo 6q imbalance and variable prenatal phenotype. Am J Med Genet A. 2005;136:254–8.
13. Narkis G, Ofir R, Manor E, Landau D, Elbedour K, Birk OS. Lethal congenital contractural syndrome type 2 (LCCS2) is caused by a mutation in ERBB3 (Her3), a modulator of the phosphatidylinositol-3-kinase/Akt pathway. Am J Hum Genet. 2007;81:589–95.
14. Hauke J, Riessland M, Lunke S, Eyupoglu IY, Blumcke I, El-Osta A, Wirth B, Hahnen E. Survival motor neuron gene 2 silencing by DNA methylation correlates with spinal muscular atrophy disease severity and can be bypassed by histone deacetylase inhibition. Hum Mol Genet. 2009;18:304–17.
15. Shibasaki H, Hitomi T, Mezaki T, Kihara T, Tomimoto H, Ikeda A, Shimohama S, Ito M, Oka N. A new form of congenital proprioceptive sensory neuropathy associated with arthrogryposis multiplex. J Neurol. 2004;251:1340–4.
16. Michalk A, Stricker S, Becker J, Rupps R, Pantzar T, Miertus J, Botta G, Naretto VG, Janetzki C, Yaqoob N, Ott CE, Seelow D, Wieczorek D, Fiebig B, Wirth B, Hoopmann M, Walther M, Korber F, Blankenburg M, Mundlos S, Heller R, Hoffmann K. Acetylcholine receptor pathway mutations explain various fetal akinesia deformation sequence disorders. Am J Hum Genet. 2008;82:464–76.
17. Quijano-Roy S, Mbieleu B, Bonnemann CG, Jeannet PY, Colomer J, Clarke NF, Cuisset JM, Roper H, De Meirleir L, D'Amico A, Ben Yaou R, Nascimento A, Barois A, Demay L, Bertini E, Ferreiro A, Sewry CA, Romero NB, Ryan M, Muntoni F, Guicheney P, Richard P, Bonne G, Estournet B. De novo LMNA mutations cause a new form of congenital muscular dystrophy. Ann Neurol. 2008;64:177–86.).