Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет II типа: общий механизм развития

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и сахарный диабет 2-го типа (СД 2) имеют тесную взаимосвязь и представляют собой важные проблемы современного здравоохранения. По данным различных исследований, частота НАЖБП среди пациентов с СД2 составляет 50–80 %. Эти заболевания являются взаимоотягощающими. Так, НАЖБП в 2 раза увеличивает риск развития СД2, а СД2 увеличивает риск развития НАЖБП и ее прогрессирование в 55,5 % случаев.

Актуальность изучения механизма их взаимодействия обусловлена высокой распространённостью обоих заболеваний, а также их негативным влиянием на здоровье пациентов и риск развития серьёзных осложнений.

Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, НАЖБП, неалкогольный стеатогепатит, НАСГ, сахарный диабет II типа, СД II типа, инсулинорезистентность, воспаление, окислительный стресс.

Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), согласно определению Национального института диабета и заболеваний органов пищеварения, представляет собой состояние, при котором в печени накапливается избыток жира, не связанный с чрезмерным употреблением алкогольных напитков. У пациентов с НАЖБП наблюдается жировое накопление в печени, при этом отсутствует воспаление или повреждение органа. Это состояние также сопровождается гепатостеатозом и некровоспалением, а также различными стадиями фиброза, известными как неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). За последнее десятилетие заболеваемость НАЖБП значительно возросла, что привело к серьезной проблеме для системы здравоохранения: это заболевание затрагивает около 25 % взрослого населения по всему миру [1, с.32].

Механизм развития НАЖБП и СД II типа

Ключевым фактором, способствующим возникновению неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и сахарного диабета II типа (СД2), является инсулинорезистентность (ИР), которая объясняет их взаимосвязь. Сахарный диабет II типа оказывается влиянием на НАЖБП, воздействуя на определённые звенья патогенеза. Полный механизм развития НАЖБП у пациентов с СД2 до конца не понят. Существует предположение, что накопление холестериновых производных в гепатоцитах происходит из-за дисбаланса между их синтезом и переработкой, что приводит к накоплению жиров, системному ответу и инсулинорезистентности. В свою очередь, инсулинорезистентность снижает угнетение инсулином свободных жирных кислот, являются токсичными липидами, что вызывает их чрезмерное поступление в печень. Это избыточное поступление СЖК в свою очередь усиливает продукцию липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), а также увеличивает активность пероксисомного и микросомального окисления с участием цитохромов Р-450, что уменьшает роль митохондриального окисления и приводит к дефициту АТФ. Нарушение функции митохондрий способствует оксидативному стрессу, образованию активных форм кислорода и запуску перекисного окисления липидов (ПОЛ). ПОЛ становится ключевым процессом, вызывающим воспалительные реакции, активацию цитокинов, повреждение гепатоцитов, стимуляцию звездчатых клеток и развитие фиброза [2, 4].

При сахарном диабете III типа при дефиците энергии в тканях, организм активизирует процессы, направленные на повышение уровня глюкозы в крови, что ведет к повышенной секреции глюкагона, который блокирует сахароснижающий эффект инсулина.

В печени и мышцах снижается синтез и усиливается распад гликогена. В кишечнике наблюдается рост активности глюкозо-6-фосфатазы, что приводит к увеличению всасывания глюкозы из пищи в кровь. Глюконеогенез активируется в печени и в меньшей степени в почках. Увеличиваются процессы гликогенолиза (в печени и мышцах), протеолиза (в основном в мышцах) и липолиза (в жировой ткани), обеспечивая необходимые субстраты для глюконеогенеза. Все эти изменения приводят к гипергликемии, что может вызывать осложнения при сахарном диабете (СД). Активация глюконеогенеза при СД сопровождается усилением распада белков. Вследствие дефицита инсулина и избытка контринсулярных гормонов (прежде всего, глюкагона) усиливается липолиз и подавляется липогенез, что провоцирует высвобождение свободных жирных кислот (СЖК) из жировых накоплений. Это приводит к гиперлипидемии и избыточному поступлению СЖК в печень, результатом чего становится накопление жира в органе. Печень перераспределяет метаболизм поступающих СЖК, переходя от их переэтерификации к окислению, чтобы поддерживать энергетический баланс при недостатке глюкозы. В результате образуется значительное количество ацетил-КоА, который, при подавлении липогенеза, превращается в кетоновые тела (включая ацетоуксусную, β-оксимасляную кислоты и ацетон) [2].

Активный процесс липолиза в висцеральных жировых клетках, вызванный нервными (симпатическими) и гормональными (глюкокортикоиды, андрогены, катехоламины) факторами, у людей с избыточным абдоминальным жиром ведет к повышенному высвобождению свободных жирных кислот (СЖК). Увеличенное количество свободных жирных кислот препятствует нормальному связыванию инсулина с печёночными клетками (гепатоцитами), что в свою очередь снижает его утилизацию и метаболизм в печени, способствуя развитию системной гиперинсулинемии. При этом СЖК тоже блокируют тормозящее действие инсулина на глюконеогенез, что приводит к возрастанию синтеза глюкозы в печени. Переизбыток свободных жирных кислот, в свою очередь, вызывает накопление триглицеридов и промежуточных продуктов метаболизма СЖК в мышцах и сердце, что приводит к снижению эффективности утилизации глюкозы в этих органах и развитию периферической инсулинорезистентности, характерной для сахарного диабета II типа.

Астенический синдром: выраженная слабость, быстрая утомляемость, проблемы со сном; Диспепсический синдром: вздутие живота, тошнота, расстройства пищеварения; Болевой синдром: тупые боли или чувство тяжести с правой стороны в области подреберья; Гепатомегалия и/или спленомегалия.

В общем, для неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) на этапах стеатоза, стеатогепатита и фиброза характерно отсутствие симптомов, что чаще всего приводит к случайному выявлению синдрома цитолиза при биохимическом анализе или изменениям структуры печеночной ткани при ультразвуковом исследовании. Часто пациенты обращаются к врачу с жалобами, связанными с сопутствующими заболеваниями, ассоциированными с НАЖБП, такими как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сосудистые патологии, ожирение, сахарный диабет II типа, полиартралгия, фибромиалгия и прочие, и в таких случаях НАЖБП может быть обнаружена во время диагностики [3].

Критерии для установления диагноза НАЖБП:

1. Наличие избытка жировых отложений в печени, выявленное с помощью гистологического анализа или визуализирующих технологий;
2. Отсутствие в анамнезе Chronic alcohol consumption in toxic doses;
3. Исключение других причин жировой инфильтрации печени, включая гепатотропные вирусы, генетические болезни и лекарственные токсические повреждения печени.

Терапевтическая тактика

Наиболее эффективным на сегодняшний день способом облегчения НАЖБП по-прежнему являются физические упражнения и диетическое вмешательство. Вмешательство в образ жизни (упражнения и диета) по-прежнему является хорошим терапевтическим выбором для НАЖБП.

Диетическое лечение должно быть сосредоточено на медленном уменьшении массы тела при его повышенных значениях. Если масса тела находится в пределах нормы, следует корректировать состав питания. Рекомендации по диете предполагают ограничение калорийности и исключение продуктов, которые способствуют развитию НАЖБП (сладости, напитки с высоким содержанием фруктозы, фаст-фуд и готовые блюда). Исследования показывают, что углеводосодержащая диета (например, Средиземноморская диета или диета FODMAP) эффективнее в снижении стеатоза по сравнению с диетами, ограничивающими жиры. Для уменьшения степени стеатоза при НАЖБП необходимо снижение массы тела минимум на 3–5 %, а для устранения некротических и воспалительных процессов в печени при стеатогепатите требуется уменьшение массы на 10 % и более [3, 4].

С учетом значимости инсулинорезистентности в развитии НАЖБП, терапия, нацеленная на её коррекцию, в настоящее время занимает важное место. Для лечения сахарного диабета II типа используются инсулиносенситайзеры, которые влияют на степень стеатоза печени через инсулиновую резистентность. Основным препаратом при СД2 является метформин. В клинических испытаниях, изучающих эффективность метформина, замечено снижение уровня резистентности к инсулину, уменьшение активности трансаминаз и значительное снижение массы тела (более 10 кг) у 19 % пациентов с НАЖБП. Тем не менее, положительные изменения в гистологическом состоянии печени оказались несущественными: уменьшение степени стеатоза было отмечено только у 30 % больных [5]. Для пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) и СД2, которые не могут принимать метформин, а также для тех, кто нуждается в дополнительных средствах для снижения уровня глюкозы, на вторую линию терапии предлагаются пиоглитазон и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1). У пациентов с СД2 и НАСГ пиоглитазон положительно сказывается на состоянии фиброза, воспаления и стеатоза [3].

Эланифибранор представляет собой пероральный агонист для рецепторов PPAR-α и PPAR-δ, которые активируются в пероксисомах. В доклинических испытаниях препарат продемонстрировал улучшение инсулиновой чувствительности, а также снижение фиброза и воспалительных процессов [6, 7]. Употребление 800 или 1200 мг Эланифибранора раз в сутки на протяжении 6 месяцев дало значительные результаты в отношении стеатоза, активности фиброза, а также уровня АЛТ и АСТ, наряду с изменениями маркеров апоптоза и стеатоза в исследовании фазы IIb. Однако некоторые исследователи считают, что существующие данные не подтверждают эффективность ланифибранора в достаточной мере, так как имеется лишь одно рандомизированное контролируемое клиническое исследование для этого препарата [8]. В настоящее время продолжается III фаза клинического исследования эланифибранора для терапии НАСГ, целью которой является оценка его безопасности и долгосрочной эффективности.

Заключение

В настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) представляет собой одно из самых распространённых заболеваний печени по всему миру. С каждым годом возрастает число случаев НАЖБП и сахарного диабета II типа, причём эти два заболевания взаимно усугубляют друг друга. Например, наличие НАЖБП удваивает вероятность развития сахарного диабета II типа, в то время как сам диабет повышает риск появления и ухудшения клинически значимых стадий фиброза, что может привести к циррозу печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Основной причиной этих процессов специалисты считают инсулинорезистентность. На данный момент нет эффективного этиотропного лечения для НАЖБП.

Литература:

1. Драпкина О. М., Ивашкин В. Т. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России (результаты открытого многоцентрового проспективного исследования наблюдения DIREGL 01903) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2020. — Т. 24. — № 4. — С. 32–38.
2. Tanase DM, Gosav EM, Costea CF, Ciocoiu M, Lacatusu CM, Maranduca MA и др. Сложная взаимосвязь между сахарным диабетом II типа (СД2), инсулинорезистентностью (ИР) и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). J Diabetes Res (2020) 2020:3920196. doi: 10.1155/2020/3920196
3. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени. / Под ред. Ивашкина В. Т. — М.: Российское общество по изучению печени; 2022.
4. Фридман СЛ, Нойшвандер-Тетри Б. А., Ринелла М., Саньял А.Дж. Механизмы развития НАЖБП и терапевтические стратегии. (2018)
5. Маркезини Г., Бризи М., Бьянки Г., Томассетти С., Золи М., Мельчионда Н. Метформин при неалкогольном стеатогепатите
6. Wettstein G, Luccarini J, Poekes L, Faye P, Kupkowski F, Adarbes V, et al.. The new-generation pan-peroxisome proliferator-activated receptor agonist IVA337 protects the liver from metabolic disorders and fibrosis. Hepatol Commun (2017)
7. Lefere S, Puengel T, Hundertmark J, Penners C, Frank AK, Guillot A, et al.. Differential effects of selective- and pan-PPAR agonists on experimental steatohepatitis and hepatic macrophages. J Hepatol (2020)
8. Mantovani A, Byrne CD, Targher G. Эффективность агонистов рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом, агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 или ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 для лечения неалкогольной жировой болезни печени: систематический обзор. Lancet Gastroenterol Hepatol (2022)