Сегрегация (расслоение) частиц многокомпонентных порошковых смесей представляет одну из наиболее трудно устранимых технологических проблем при производстве таблеток и капсул. Пространственная неоднородность распределения компонентов смеси напрямую влияет на вариабельность дозирования лекарственного препарата, что нарушает фармакопейные требования по показателю «однородность дозирования». Особую уязвимость имеют высокоактивные низкодозированные лекарственные препараты. Для контроля сегрегации разработан ряд методов оценки, каждый из которых имеет свои недостатки.

Одним из таких методов является использование стандартизированного тестера (например, ASTM D 6940–04), воспроизводящего сегрегацию через вибрационное просеивание порошка. Однако применяемые в настоящий момент тестеры не воспроизводят все механизмы сегрегации одновременно. В частности, тестер ASTM моделирует исключительно просеивание, а системы на основе псевдоожижения — только аэросепарацию. В реальных производственных условиях существующие механизмы действуют параллельно, и их относительный вклад меняется от стадии к стадии [4, 6]. Оценка, проведённая одним методом, неизбежно даёт частичную картину риска сегрегации.

Результаты лабораторного тестирования не всегда воспроизводимо масштабируются на производственный уровень. Корреляция данных, полученных с лабораторных тестеров с данными с промышленного оборудования, нарушается при высокой интенсивности сегрегации (> 20 %). На производственной линии создаётся значительно более сложное сочетание механических воздействий — вибрации, аэрации, изменения скоростей потока — чем может создать любой лабораторный прибор [2].

Ограниченность серийных тестеров в воспроизведении всей совокупности механизмов сегрегации обусловливает необходимость разработки более оптимальной стратегии оценки, используя параллельное или последовательное применение нескольких инструментов, охватывающих различные физические воздействия. Разработанный тестер со встроенным БИК-спектрометром, совмещает вибрационное и псевдоожиженное воздействие и демонстрирует возможность реализации подхода в качестве единой системы [3]. Его ключевое преимущество состоит не только в одновременном воспроизведении двух механизмов, но и в идентификации доминирующего из них по пространственному профилю концентрации вдоль столба порошка, что невозможно при традиционном дискретном отборе проб. Валидация на производственных данных подтверждает, что полученное ранжирование смесей по интенсивности сегрегации воспроизводит реальную вариабельность содержания действующего вещества в таблетках [3]. Широкое внедрение подобных гибридных систем может стать приоритетным направлением инструментального развития отрасли.

Помимо недостатков тестеров как инструментов для воссоздания реальных технологических процессов, свой вклад вносят и стандартные методики отбора проб. Данные компьютерного моделирования методом дискретных элементов (DEM) показывают, что выбор режима пробоотбора — сигмоидального, усечённого или равномерного — приводит к качественно разным выводам о степени сегрегации при идентичном реальном расслоении в системе. При этом сигмоидальный режим систематически завышает оцениваемую сегрегацию, тогда как усечённый — занижает её. Подобная вариабельность ставит под сомнение сопоставимость результатов, полученных на разных установках или по разным методикам, внося дополнительную систематическую погрешность в оценку [5].

Устранение обозначенной погрешности требует пересмотра и стандартизации методик отбора проб при оценке сегрегации. Методом DEM установлено, что равномерный пробоотбор по всей длине потока обеспечивает наиболее точное отражение реального расслоения. Примечательно, что размер единичной пробы оказывает на значение стандартных отклонений существенно большее влияние, чем увеличение числа точек отбора, — вывод, имеющий непосредственное практическое значение для составления методик отбора проб [5]. Унификация методик отбора проб на основе этих закономерностей позволила бы повысить сопоставимость результатов как между лабораториями, так и между производственными площадками.

Одной из существенных проблем в подходах к оценке сегрегации в целом является отсутствие универсальной физико-математической модели сегрегации. Указанный подход моделирования DEM обеспечивает высокое механистическое разрешение, но практически неприменим для статистического множества многомиллионных реальных частиц [1]. Большинство аналитических моделей учитывают лишь размер частиц и состав смеси, игнорируя форму, шероховатость поверхности и когезионные силы — переменные, существенно влияющие на сегрегационное поведение [4].

Наиболее перспективным подходом для преодоления описанных ограничений является переход от эмпирической проверки свойств смеси порошков или гранулята к предсказательному моделированию в рамках концепции «качество путём проектирования» (QbD). Систематическое применение многофакторного планирования эксперимента (DoE) позволяет не только ранжировать составы по степени риска, но и устанавливать количественные связи между физическими свойствами порошка и параметрами сегрегации. Так, на основе DoE разработана регрессионная модель, которая обеспечивает предсказание склонности новых смесей к расслоению без проведения полного экспериментального цикла [7]. Таким образом, подход QbD трансформирует оценку сегрегации в инструмент проактивного управления рисками при разработке, а не ретроспективного контроля.

Вывод. Оценка склонности порошковых смесей к сегрегации остаётся методологически сложной задачей, не имеющей единого универсального решения. Стандартизированные тестеры обеспечивают воспроизводимость и простоту применения, однако воспроизводят лишь отдельные механизмы расслоения. DEM-моделирование обеспечивает уникальное понимание механизмов, указывая на скрытые погрешности стандартных методик пробоотбора. Нерешённой остаётся проблема отсутствия универсальной математической модели для описания процесса сегрегации.

Финансирование. Исследование выполнено в рамках темы государственного задания FGFG-2025-0010 «Поиск и разработка новых фармакологических средств лечения эпилепсии, инсультов, рассеянного склероза и мигрени на основе современных представлений о патогенезе».

Литература:

1. Математическое моделирование процесса смешивания порошков в фармацевтическом производстве с помощью метода дискретных элементов / В. Б. Маркеев, Е. В. Блынская, В. П. Виноградов [и др.] // Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. — 2024. — № 4(46). — С. 103–118. — DOI 10.34907/JPQAI.2024.67.66.012.
2. Deng T. Segregation of formulated powders in direct compression process and evaluations by small bench-scale testers / T. Deng, L. Massaro Sousa, V. Garg, M.S. A. Bradley // International Journal of Pharmaceutics. — 2023. — Vol. 647. — P. 123544. — DOI: 10.1016/j.ijpharm.2023.123544.
3. Desai P. M. Underpinning mechanistic understanding of the segregation phenomena of pharmaceutical blends using a near-infrared (NIR) spectrometer embedded segregation tester / P. M. Desai, S. Acharya, C. Armstrong [et al.] // European Journal of Pharmaceutical Sciences. — 2020. — Vol. 154. — P. 105516. — DOI: 10.1016/j.ejps.2020.105516.
4. Desai P. M. Detailed accounts of segregation mechanisms and the evolution of pharmaceutical blend segregation analysis: a review / P. M. Desai, T. Truong, S. Marathe // International Journal of Pharmaceutics. — 2024. — Vol. 665. — P. 124739. — DOI: 10.1016/j.ijpharm.2024.124739.
5. Hancock B. C. Discrete element method (DEM) simulations of stratified sampling during solid dosage form manufacturing / B. C. Hancock, W. R. Ketterhagen // International Journal of Pharmaceutics. — 2011. — Vol. 418, № 2. — P. 265–272. — DOI: 10.1016/j.ijpharm.2011.05.042.
6. Jakubowska E. Blend segregation in tablets manufacturing and its effect on drug content uniformity: a review / E. Jakubowska, N. Ciepluch // Pharmaceutics. — 2021. — Vol. 13, № 11. — P. 1909. — DOI: 10.3390/pharmaceutics13111909.
7. Xie L. Quality-by-Design (QbD): effects of testing parameters and formulation variables on the segregation tendency of pharmaceutical powder measured by the ASTM D 6940–04 segregation tester / L. Xie, H. Wu, M. Shen [et al.] // Journal of Pharmaceutical Sciences. — 2008. — Vol. 97, № 10. — P. 4485–4497. — DOI: 10.1002/jps.21320.