Исследование сокристаллов фармацевтических субстанций



Ключевые слова: эзетимиб, фебуксостат, теофиллин, пролин сокристаллизация.

Введение

В фармацевтической промышленности именно плохие биофармацевтические свойства являются основными причинами того, что менее 1 % активных фармацевтических соединений используются в медицинской практике. Среди этих биофармацевтических свойств растворимость остается ключевой проблемой [1, 2]. Повышение растворимости лекарств в настоящее время является одной из основных задач фармацевтической промышленности. Для улучшения растворимости лекарственных средств в воде было принято множество подходов, но последнее время наблюдается рост интереса к разработке фармацевтических сокристаллов. Формирование фармацевтических сокристаллов — это развивающийся метод, отвечающий требованиям улучшения физико-химических свойств, общей стабильности и биодоступности активных фармацевтических ингредиентов (API) [3, 4]. Сокристалл — это кристаллическая структура, состоящая из двух или более компонентов в определенном стехиометрическом соотношении за счет нековалентных взаимодействий. На рисунке 1 представлены структуры ФС и их коформеров.

Рис. 1. Структура эзетимиба — 1; теофиллина — 2; фебуксостата — 3; L-пролина — 4

Основная задача работы — получение сокристаллов известных лекарственных веществ (ЛВ) класса II биофармацевтической классификационной системы (БКС) с функциональными коформерами/растворителями для получения препаратов с улучшенными фармацевтическими свойствами. В связи с этим в качестве объектов исследования нами были выбраны две фармацевтические субстанции (эзетимиб и фебуксостат). В данной работе были получены новые сокристаллы эзетимиба с теофиллином и фебуксостата с пролином.

Объекты и методы исследования

Образец субстанции эзетимиб производителя «Inogent Laboratories Private Limited», India, полиморфная форма А. Образец фебуксостата «PLIVA CROATIA Ltd, полиморфная формой F10.

Для идентификации полученных соединений использовали порошковый рентгеновский дифрактометр XRD-6000 фирмы Shimadzu (CuKα — излучение, шаг сканирования 0.02).

Для получения ИК-спектров образцов в диапазоне от 4000 до 400 см ^-1 использовали ИК-Фурье cпектрофотометр Shimadzu FTIR-8400S. Образцы перетирали с KBr, прессовали и полученные таблетки использовали для записи ИК-спектров.

ЯМР-спектры на ¹³ С были получены с помощью твердотельного спектрометра Bruker Avance 600.

Сокристаллизацию образцов проводили следующим образом: к смеси ФС и коформера в соотношении 1:1 добавляли этиловый спирт, затем образцы тщательно перетирали в ступке.

Результаты и обсуждение

Получение новых сокристаллов эзетимиба и фебуксостата контролировали с помощью порошковой рентгеновской дифрактометрии. На рис. 2. представлены рентгенограммы индивидуальных кристаллических соединений эзетимиба, теофиллина, моногидрата эзетимиба, который образуется в присутствии спиртового раствора, а также рентгенограмма, полученного в ходе работы сокристалла.

Рис. 2. Порошковая рентгенограмма теофиллина (1), эзетимиба (2), сокристалла (3) и могогидрата эзетимиба (4).

На рис. 3. представлены рентгенограммы исходных компонентов сокристалла — фебуксостат и L-пролин и рентгенограмма сокристалла фебуксостата с пролином.

Рис. 3. Порошковая рентгенограммы L-пролина (1), фебуксостата (2), сокристалла (3)

Очевидно, что были получены новые сокристаллы фармацевтических субстанций, рентгенограммы которых отличаются от рентгенограмм исходных компонентов.

Для новых сокристаллов были получены ИК- и ЯМР-спектры. В качестве примера приведены спектры сокристалла эзетимиба с теофиллином.

Рис. 4. ИК-спектр сокристалла эзетимиба с теофиллином

Рис. 5. 13C ЯМР спектр сокристалла эзетимиба с теофиллином

Впервые были получены сокристаллические порошки эзетимиба с теофеллином и фебуксостата с L-пролином методом твердого измельчения. Структуры сокристаллов охарактеризованы методами порошковой рентгеновской дифракции, инфракрасной спектроскопии и твердотельной ЯМР спектроскопии.

Литература:

1. Aakeröy, C.B., Fasulo, M., Schultheiss, N., Desper, J., Moore, C., 2007. Structural competition between hydrogen bonds and halogen bonds. J. Am. Chem. Soc. 129, 13772–13773.

2. Blagden, N., Berry, D.J., Parkin, A., Javed, H., Ibrahim, A., Gavan, P.T., De Matos, L.L., Seaton, C.C., 2008. Current directions in co-crystal growth. New J. Chem. 32, 1659–1672

3. Aitipamula, S., Wong, A. B. H., Chow., P.S., Tan, R. B. H. 2014. Co crystallization with flufenamic acid: Comparison of physicochemical properties of two pharmaceutical co crystals. Crystengcomm. 16 (26), 5793–5801.

4. Huang, L.F., Tong, W.Q., 2004. Impact of solid state properties on developability assessment of drug candidates. Adv. Drug Deliv. Rev. 56, 321–334.