В работе приведен анализ фазовых превращений при формировании кристаллов парацетамола из паровой фазы методом дифференциальной сканирующей калориметрии, и рентгенофазового анализа. Также приведены микрофотографии различных стадий превращения. Показано, что фазовый переход пар−кристалл является ступенчатым: сначала происходит переход первого рода с изменением объема, затем переход второго рода с изменением упорядоченности. Переход второго рода протекает во времени, длительность которого меняется в зависимости от условий эксперимента. При дальнейших температурных манипуляциях с образцом происходит размытый фазовый переход, результатом которого являются кристаллы ромбической сингонии.
Ключевые слова: ромбический парацетамол, полиморфы, фазовые переходы, криохимический синтез.
В одной из опубликованных ранее работ мы представили экспериментальное подтверждение модельного представления авторов теоретической статьи [1], которые считали что фазовый переход пар−кристалл не является простым фазовым переходом первого рода, а является нелинейной суперпозицией двух фазовых переходов: перехода первого рода с изменением плотности и переходом второго рода с изменением упорядоченности. [2–5]. В дальнейшем, мы рассмотрели более детально процесс фазового перехода пар-кристалл и полиморфные превращения кристалл (I) — кристалл (II) на примере формирования толстых пленок парацетамола. Результаты приведены в настоящей статье.
Парацетамол был выбран в качестве удобного модельного объекта, т. к. у него имеются как минимум 2 полиморфные модификации и он выдерживает жесткие условия, необходимые для изучения интересующих нас процессов, образуя при этом пленки различной толщины, как и многие другие вещества [6–9].
Модельные объекты синтезировались путем вакуумного испарения порошка парацетамола моноклинной сингонии из специального кварцевого реактора при температуре 420 K с последующей конденсацией на медную подложку [2], температура которой Ts = 300 K.. Вакуум поддерживался на уровне 10−3 Пa. Визуальная фиксация образцов проводились с помощью оптического микроскопа МБС-10. Толщина пленок составляла ∼ 1000 µm. Тепловые свойства изучались в специальной колориметрической ячейке (модифицированный аналог DSC-2), позволявшей производить исследования непосредственно в процессе синтеза образцов. Скорость нагревания и охлаждения соответствовала 10 K/min. Измерения проводились в области температур 290−390 K. Структурные исследования проводились на дифрактометре ДРОН-4 и оптическом микроскопе МБС-10.
Исследования превращений парацетамола показали, что упругие напряжения, возникающие при переходе второго рода, блокируют фазовый переход. В таких системах искажается рельеф потенциальной энергии [10, 11], и процесс зародышеобразования непосредственно в паровой фазе становиться маловероятным. Молекулы исходной фазы сорбируются на поверхности металла, что приводит к образованию промежуточного состояния, в котором зародыши образуются гораздо легче. Сорбция на поверхности металла может происходить как специфически, так и не специфически [12–18], что может влиять и на кристаллическую структуру адсорбированного вещества [19–23]. При этом важным фактором является поверхностный слой металлической подложки, который может представлять собой окисленную поверхность [24–25]. Это необходимо учитывать при интерпретации результатов, т. к. все поверхностные факторы влияют на свойства, а также на устойчивость полученных гетерогенных систем [26–31].
На рис. 1 приведены типичные кривые дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), полученные при нагревании (сплошные линии) и охлаждении (пунктирные линии) образца парацетамола на разных стадиях его существования.
Кривая 1 снята с образца, подвергнутого нагреванию — охлаждению непосредственно после синтеза; кривая 2 соответствует второму циклу нагревания — охлаждения. На кривых видны экзотермические и эндотермические пики, амплитуды которых от цикла к циклу уменьшались. В третьем цикле пики не регистрировались. Свежеприготовленная пленка представляла собой гелеобразную липкую систему, плотно сцепленную с подложкой, в матрице которой постепенно появлялись белые включения (рис. 2 a). После проведения трех циклов нагрев−охлаждение пленка белела и затвердевала (рис. 2, b).
При изменении морфологии пленки происходили изменения ее кристаллической структуры, что отражают данные рентгенофазового анализа (рис. 3). Если кристаллизованная свежеприготовленная пленка имела структуру моноклинной сингонии (рис. 3, b) (или Форма I [32]), то после трех циклов нагрева-охлаждения структура становилась ромбической (рис. 3, a) (или Форма II).
Рис. 1. Кривые ДСК, полученные при нагревании (сплошные линии) и охлаждении (пунктирные линии) образца парацетамола, снятые при первом (1) и втором (2) циклах нагрев−охлаждение.
Рис. 3. Спектр дифракции рентгеновских лучей свежеприготовленной (b) и после фазовых превращений (a) пленки парацетамола
Форма II является неустойчивой [32–34]. В нашем случае нагрев образца выше 370К или механическое измельчение пленки способствовали перекристаллизации в Форму I (рис. 3в [2]). Форму II получают только специальными методами. Авторы работ [5,7] наблюдали перекристаллизацию Формы I в Форму II при проведении сложных циклов нагревание−охлаждение с гелеобразной (стекловидной) массой парацетамола. Процесс сопровождался возникновением экзотермических пиков на кривых ДСК при Tmax = 340−349 K. Это практически совпадает с данными нашего эксперимента (рис. 1). Гистерезис эндо- и экзопиков в циклах нагревание — охлаждение связан как с методическими, так и c физическими причинами. Методическая причина смещения пиков при использовании метода ДСК связана с наличием термосопротивления образца в колориметрической ячейке, которое существенно зависит от массы пленки и скорости сканирования [35]. Оно может быть учтено при вариации скоростей сканирования. В нашем опыте наблюдалась зависимость положения пиков от скорости сканирования, но, к сожалению, приборные возможности не позволили осуществить методику [36] и получить истинные, методически неискаженные значения температур фазовых превращений.
Рис. 2. Микрофотографии свежеприготовленной (а) и после фазовых превращений (b) пленок парацетамола
В работе [2] нами было показано, что фазовый переход пар−кристалл при вакуумном синтезе кристаллов парацетамола осуществляется как суперпозиция двух фазовых переходов: перехода первого рода с изменением плотности и переходом второго рода с изменением упорядоченности, что можно было наблюдать как процесс образования гелеобразной фазы в сочетании с образованием кристаллической структуры. Данные ДСК (рис. 1) свидетельствуют, что превращение кристалл (I) — кристалл (II) также осуществляется сложным образом: с образованием промежуточного состояния. Форма кривых ДСК указывает, что превращение относится к размытым фазовым переходам [37]. Причиной размытия, являются упругие деформации, сопровождающие фазовый переход [37, 38]. При размытом фазовом переходе превращение охватывает не весь объем образца одновременно, а охватывает вначале лишь его часть вблизи дефектов, где возникают зародыши новой фазы. Изменение фазового состояния происходит постепенно, в некотором интервале температур. Увеличение объема новой фазы происходит порциями, путем их присоединении к новой на межфазных границах. В нашем случае новая фаза (Форма II) возникает из «предпереходного» состояния, которое является обратимым. Об его обратимости свидетельствуют экзотермический пик на кривой ДСК, возникающий при охлаждении образца и эндотермический пик при повторном нагревании. Уменьшение амплитуды пиков от цикла к циклу указывает на постепенный характер превращения и на необратимый расход «предпереходной» фазы. Возникновение «предпереходной» фазы, мы связываем с упругими напряжениями, сопровождающими переход. Процесс зародышеобразования непосредственно в исходной фазе становится маловероятным, и это приводит к образованию промежуточного состояния, в котором зародыши образуются гораздо легче.
Представленные результаты позволяют констатировать, что фазовый переход пар−кристалл при вакуумном синтезе парацетамола из паровой фазы осуществляется сложным образом в виде суперпозиции двух фазовых переходов: перехода первого рода с изменением плотности и переходом второго рода с изменением упорядоченности. Переход второго рода протекает в виде размытого фазового перехода с образованием некой «предпереходной» фазы, необратимо расходуемой в процессе фазового превращения.
Методика вакуумного синтеза из паровой фазы с использованием циклов нагрев−охлаждение позволяет получать кристаллы парацетамола ромбической модификации (Форма II). Эта форма отличается не только кристаллической структурой, но и фармакологическими свойствами, активность которых можно оценить по взаимодействию со сложными биологическими веществами, такими как полисахариды [39–40], белки [41–44], порфирины [45–49] и объектами, такими как живые клетки [50–51].
Литература:
1. Кукушкин С. А., Осипов А. В. Теория фазовых переходов первого рода вблизи тройной точки газ — жидкость — кристалл. // Неорганические материалы.1999. T. 35. № 6, С.661–668.
2. Беляев А. П., Рубец В. П., Антипов В. В., Бордей Н. С., Зарембо В. И. Фазовый переход пар — кристалл при синтезе пленок парацетамола методом вакуумного испарения и конденсации. // Журнал технической физики. 2014. Т.84. № 3. С.141–143.
3. Беляев А. П., Рубец В. П., Антипов В. В., Рыбников А. О., Беляева С. А. Кристаллизация парацетамола ромбической формы. // Бутлеровские сообщения. 2014. Т.37. № 3. С.113–119.
4. Беляев А. П., Рубец В. П., Антипов В. В., Бордей Н. С. Фазовые превращения при формировании кристаллов парацетамола из паровой фазы. // Журнал технической физики. 2014. Т. 84. № 7. С. 156–158.
5. Беляев А. П., Рубец В. П., Антипов В. В., Бордей Н. С. О механизме начальной стадии образования наноструктур в условиях сверхнизких температур.// Наносистемы: физика, химия, математика. 2012. Т. 3. № 5. С. 103–110.
6. Беляев А. П., Рубец В. П., Антипов В. В. Механизм нуклеации ориентированных пленок теллурида кадмия, формирующихся в резко неравновесных условиях. // Физика и техника полупроводников. 2006. Т. 40. № 7. С. 790–793.
7. Беляев А. П., Кукушкин С. А., Рубец В. П. Кристаллизация расплава pb--sn эвтектического состава в тепловом поле градиента температуры. // Физика твердого тела. 2001. Т. 43. № 4. С. 577–580.
8. Беляев А. П., Рубец В. П., Беляева С. А., Гришин В. В., Еремина Е. О., Антипов В. В. Механизм формирования аналитического сигнала при сенсорном определении паров толуола в атмосфере ксилолов. // Известия Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета). 2011. № 10. С. 6–8.
9. Беляев А. П., Рубец В. П., Антипов В. В., Гришин В. В. Электрические и гальваномагнитные свойства пленок теллурида кадмия, синтезированных в резко неравновесных условиях. //Физика и техника полупроводников. 2008. Т. 42. № 11. С. 1309–1313.
10. Эйринг Г., Лин С. Г., Лин С. М. Основы химической кинетики. М.: Мир. 1983. 528 с.
11. Де Донде Т., Ван Риссельберг П. Термодинамическая теория сродства. М: Металлургия. 1984. 134 с.
12. I. B. Dmitrieva, A. S. Chukhno, E. Y. Rodionova, R. V. Novichkov. Specific Adsorption of Aspartic Acid on Iron (III) and Nickel (II) Oxides. Eurasian Chemico-Technological Journal. 2012. Т. 14. № 4. С. 299–304.
13. И. Б. Дмитриева, А. С. Чухно, Р. В. Новичков. Взаимодействие глицина с катионами железа(III) и никеля(II) в водных растворах и на поверхности их оксидов. Бутлеровские сообщения. 2013. Т.35. № 8. С.133–137.
14. И. Б. Дмитриева, К. П. Тихомолова, А. С. Чухно. Особенности адсорбции 1,3 — диазола на поверхности оксидов NiО и Fe2О3. Журн. прикл. химии. 2005. т. 78. Вып. 5. С. 741–746.
15. И. Б. Дмитриева, К. П. Тихомолова, А. С. Чухно. Адсорбция тетразола на оксидах Ni(II) и Fe(III). Журн. прикл. химии. 2006. Т. 79. Вып. 1. С. 51–56.
16. ДмитриеваИ.Б., ЧухноА.С.. Электроповерхностные свойства оксидов никеля (II) и железа (III) в водных растворах замещенных азолов (производных имидазола и 1,2,4-триазола). Вестн. С.-Петерб. ун-та. 2012. Серия 4: Физика. Химия. Вып. 3. — С. 103–110.
17. Чухно А. С., Дмитриева И. Б., Аксинович В. А., Силаева Д. С., Сенина А. С., Кергенцев А. А.. Электроповерхностные свойства оксида кремния(IV) в водных растворах азолов. // Бутлеровские сообщения.- 2014. — Т.38. № 5. С.78–83.
18. Шкляева А. С., Васильева О. В., Кучук В. И. Исследование физико-химических свойств водной дисперсии энтеросорбентаполисорбамп. Бутлеровскиесообщения. 2013. Т.35. № 8. С.94–99.
19. Беляев А. П., Рубец В. П., Калинкин И. П. Проводимость, стимулированная осцилляциями температуры в распавшихся твердых растворах сульфида и теллурида кадмия. // Физика и техника полупроводников. 1997. Т. 31. № 8. С. 966–968.
20. Беляев А. П., Рубец В. П., Калинкин И. П. Оптический край поглощения и его модификация при распаде пленок твердых растворов теллурида и сульфида кадмия. // Физика и техника полупроводников. 1997. Т. 31. № 5. С. 635–638.
21. Беляев А. П., Рубец В. П. Влияние внешних условий на механизмы кристаллизации расплава sn--pb эвтектического состава. // Физика твердого тела. 2005. Т. 47. № 2. С. 193–195.
22. Беляев А. П., Рубец В. П., Нуждин М. Ю., Калинкин И. П. Механизмы гетероэпитаксиального роста тонких пленок теллурида кадмия в тепловом поле градиента температуры. // Физика твердого тела. 2001. Т. 43. № 4. С. 745–749.
23. Лобанова Н. С., Бахолдина Л. А., Чухно А. С. Изучение иогенных поверхностно активных веществ (ПАВ) методом термического анализа. // Молодой ученый. — 2014. — № 19. — С. 60–63.
24. Dmitriyeva I. B., Tikhomolova K. P., Chukhno A. S., Prokopovich P. P., Starov V. M. Investigation of the electrosurface properties of NiO and Fe2O3 in azole solutions // Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects. 2007. Т. 300. № 3 SPEC. ISS.. P. 315–320.
25. Гришина А. В., Беляев А. П.,Гришин В. В. Исследование окислительных и адсорбционных свойств двуокиси марганца по отношению к протонам и гидроксилам к и сульфаниламидам. // Молодой ученый. 2014. № 18. С. 121–123.
26. Широкова И. Ю., Кучук В. И., Беляев А. П., Шевченко Н. Н., Голикова Е. В. Агрегативная устойчивость дисперсных систем. Часть 1. Исследование электроповерхностных свойств и кинетики коагуляции монодисперсных полимерных частиц с карбоксилированной поверхностью. //Бутлеровские сообщения. 2014. Т.37. № 2. С.29–38.
27. Кучук В. И., Широкова И. Ю., Голикова Е. В.Физико-химические свойства водно-спиртовых смесей гомологического ряда низших алифатических спиртов. //
28. Физика и химия стекла. 2012. Т. 38. № 5. С. 625–633.
29. Бобров А. П., Маслов В. В., Ткаченко Т. Б., Воронина Д. В., Гришин В. В., Тефц С. Н. Сравнительная оценка действия поверхностно-активных веществ на изменение кинетических параметров агрегации тромбоцитов.// Институт стоматологии. 2010. Т. 3. № 48. С. 80–81.
30. Загорская Л. Л., Голикова Е. В., Гарибин Е. А., Молодкина Л. М., Кучук В. И. Ближняя и дальняя АГ регация частиц в золе G-AL2O3. I. Исследование агрегативной устойчивости отрицательно за ряженного золя G-AL2O3.// Физика и химия стекла. 2010. Т. 36. № 4. С. 542.
31. Голикова Е. В., Кучук В. И., Григорьев В. С., Шарыпин В. В. Устойчивость и коагуляция золя природного алмаза в растворах LID.// Физика и химия стекла. 2011. Т. 37. № 4. С. 518–538.
32. EvstratovaK.I., BakholdinaL.A., KuchukV.I., IvanovskayaT.Yu. Adsorption activity of polyphepan with respect to some heavy metal cations.// PharmaceuticalChemistryJournal. 1999. Т. 33. № 8. С. 437–440
33. Martino P.Di., Confant P., Drache M., Huvenne J-P., Guyot-Hermann A-M. // J. Thermal Analysis. 1997. Vol. 48. P. 447−458.
34. Delmas T., Shah U. V., Robert M. M., Williams D. R., Heng J. Y. Y // Powd. Technol. 2013. Vol. 236. P. 24−29.
35. Martino P.Di., Guyot-Hermann A.-M., Conflan P. Т.,Drache M., Guyot J.-C. // Intern. J. Pharmac. 1996. Vol. 128.P. 1–8
36. Bershtein V. A., Egorov V. M. Differential scanning calorimetry of polymers: physics, chemistry, analysis, technology. NY: Ellis Harwood, 1994. 320 c.
37. Егоров В. И., Марихин В. А., Мясникова Л. П. // ФТТ. 2013. Т. 55. Вып. 5. С. 975−980.
38. МалыгинГ.А. // УФН. 2001. Т. 171. № 2. С. 187−211.
39. Беляев А. П., Рубец В. П., Калинкин И. П. Формирование ориентированных пленок теллурида кадмия на аморфной подложке в резконеравновесных условиях. // ЖТФ. 2001. Т. 71. Вып. 4. С. 133−135.
40. Чухно А. С., Дмитриева И. Б., Мартынов Д. В. Влияние солей одно-, двух- и трехзарядных катионов металлов на сорбцию Н+ и ОН- ионов на декстране. Бутлеровские сообщения. 2011. Т.27. № 14. С. 47–54.
41. Назипова А. Р., Дмитриева И. Б., Чухно А. С. Изучение устойчивости водных дисперсий декстрана в растворах одно-, двух- и трёхзарядных электролитов. // Молодой ученый. — 2014. — № 21. — С. 6–10.
42. Чухно А. С., Дмитриева И. Б., Мартынов Д. В.. Изоэлектрическая точка белков в водных растворах азолов. Вестник СПбГУ. 2011. Серия 4: Физика. Химия. Вып. 2. С.124–133.
43. Чухно А. С., Дмитриева И. Б., Банкина А. Н., Бриллиантова Е. Ю.. Изучение взаимодействия белков с биологически активными азотсодержащими гетероциклическими соединениями при различных значениях pH. Бутлеровские сообщения. 2013. Т.34. № 5. С.91–99.
44. Чухно А. С., Банкина А. Н., Бриллиантова Е. Ю.. Кинетика процесса набухания желатины в водных растворах азолов. // Бутлеровские сообщения. 2014. Т.38. № 5. С.84–88.
45. Кергенцев А. А., Дмитриева И. Б., Чухно А. С. Определение точки нулевого заряда молекул альбумина в водных дисперсиях при различных концентрациях хлорида калия. // Молодой ученый. 2014. № 18. С. 123–126.
46. Родионова Е. Ю., Дмитриева И. Б., Чухно А. С. Электрокинетические свойства гемоглобина в водных растворах НСl и KCl. Бутлеровские сообщения. 2012. Т.30. № 6. С.103–107.
47. Родионова Е. Ю., Дмитриева И. Б., Чухно А. С. Электрокинетические свойства гемоглобина в водных растворах 1-, 2- и 3-зарядных ионов. Бутлеровские сообщения. 2013. Т.34. № 6. С.135–140.
48. Родионова Е. Ю., Дмитриева И. Б., Чухно А. С. Электрокинетические свойства хлорофилла в водных растворах 1-, 2- и 3-зарядных катионов. Бутлеровские сообщения. 2013. Т.34. № 6. С.130–134.
49. Чухно А. С., Дмитриева И. Б., Силаева Д. С., Сенина А. С., Кошевенко А. С., Назипова А. Р. Сорбция ионов Н+ и ОН- на хлорофилле, влияние рН на устойчивость водных дисперсий хлорофилла. Бутлеровские сообщения. 2013. Т.34. № 5. С.124–130.
50. Родионова Е. Ю., Дмитриева И. Б., Чухно А. С. Влияние состава дисперсионной среды на устойчивость и электрокинетические свойства билирубина. Бутлеровские сообщения. 2014. Т.37. № 1. С.55–61.
51. Бриллиантова Е. Ю., Чухно А. С., Ананьева Е. П., Гурина С. В., Банкина А. Н. Исследование адсорбционных свойств мицелия базидиомицета Poliporus ciliatus. // Молодой ученый. 2014. № 18. С. 116–120.
52. Банкина А. Н., Чухно А. С., Гурина С. В., Ананьева Е. П., Бриллиантова Е. Ю. Исследование адсорбционных свойств мицелия базидиомицета Abortiporus biennis. // Молодой ученый. 2014. № 19. С. 56–60.
[1] Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант 12–03–00711а) и Программы «У. М. Н.И.К».
