Выполнен анализ литературных данных о патогенетической роли нарушений свободнорадикального окисления и функции антиоксидантной системы в поражении верхних дыхательных путей при различных заболеваниях и интоксикациях. Рассмотрены общие представления о механизмах свободнорадикального окисления, указано, что в физиологических условиях радикалы кислорода индуцируют процессы перекисного окисления липидов, необходимые для обновления фосфолипидов и регуляции проницаемости клеточных мембран, играют важную роль в реализации микробицидного, цитотоксического и иммунорегуляторного действия лейкоцитов. Повышение концентрации активных форм кислорода приводит к развитию целого ряда разнообразных патологических процессов. Клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что оксидативный стресс участвует в развитии воспалительного процесса, таким образов, играет ключевую роль в патогенезе бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких, муковисцидоза, интерстициальных заболеваниях легких, бронхитах. Морфологические и функциональные особенности дыхательной системы обусловливают возможность эндогенной гиперпродукции оксидантов, поскольку ненасыщенные жирные кислоты легких являются субстратом перекисного окисления липидов, а различные аллергены, поллютанты, микроорганизмы способствуют развитию реакций клеток — лимфоцитов, эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов, в свою очередь инициирующих процессы перекисного окисления.
Ключевые слова: свободнорадикальное окисление, антиоксидантная система, патология верхних дыхательных путей, супероксиддисмутаза, фагоцитоз
It was performed the analysis of published data on the role of violations of free radical oxidation and antioxidant system function in the defeat of the upper respiratory tract in various diseases and intoxications. The general understanding of the mechanisms of free radical oxidation, indicates that under physiological conditions, oxygen radicals induced lipid peroxidation needed to update the regulation of phospholipids and cell membrane permeability play an important role in the microbicide, immunoregulatory and cytotoxic action of white blood cells. Increasing the concentration of reactive oxygen species leads to the development of a number of different pathological processes. Clinical and experimental evidence suggests that oxidative stress is involved in the development of the inflammatory process, thus playing a key role in the pathogenesis of bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibrosis, interstitial lung disease, bronchitis. Morphological and functional properties of the respiratory system determine the possibility of endogenous overproduction of oxidants, as unsaturated fatty acids are substrates lung lipid peroxidation, and a variety of allergens, pollutants, bacteria promote development reaction cells — cells, eosinophils, neutrophils, macrophages, which in turn initiates the process of peroxide oxidation.
Keywords: free radical oxidation, antioxidant system, upper respiratory tract pathology, superoxide dismutase, phagocytosis
Введение. В настоящее время известно, что изменения процессов свободнорадикального окисления (СРО) и нарушения функции антиоксидантной системы (АОС) вносят существенный вклад в развитие ряда заболеваний, сопровождающихся изменением цитохимических характеристик верхних дыхательных путей. В частности, активные формы кислорода играют важнейшую роль в патогенезе бронхиальной астмы [4, 30].
Продукция активных форм кислорода (АФК) и как следствие — активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в клетках резко возрастают при воздействии на организм различных стрессорных факторов. Это приводит к декомпенсации системы антиоксидантной защиты организма и развитию окислительного стресса.
Для всех патологических состояний, течение которых сопровождается увеличением концентрации активных форм кислорода, характерно развитие окислительного стресса. Основной механизм развития окислительного стресса связан со свободнорадикальным повреждением плазматических, митохондриальных и ядерных мембран, ядерного и митохондриального генома, липопротеинов крови, что приводит к повреждению сосудов и гистогематичских барьеров [11]. Избыточная выработка активных форм кислорода приводит к активации ПОЛ, разрушению лизосом, повреждению биомембран, эндотелия и нарушению микроциркуляции.
В настоящее время изучению роли активных форм кислорода при различных патологических процессах посвящено много работ обзорного и экспериментального характера, это свидетельствует о признании фундаментального значения активных форм кислорода в патогенезе различных заболеваний [20, 33]. В то же время сообщения о патогенетической роли процессов СРО и нарушений состояния АОС при патологии легких и верхних дыхательных путей не систематизированы.
Цель работы — анализ современных представлений о патогенетической роли механизмов свободнорадикального окисления в поражении верхних дыхательных путей.
Общие представления о механизмах свободнорадикального окисления. Молекулярный кислород является составным элементом метаболизма человека, его реакция четырехэлектронного восстановления до воды составляет основу биоэнергетики клеток. Наряду с окислительным фосфорилированием, в организме постоянно самопроизвольно протекают реакции его неполного, одно-, двух- или трехэлектронного восстановления, в ходе которых образуются активные формы кислорода: супероксиданион-радикал (О2-), гидроксильный радикал (НО), перекись водорода (Н2О2), синглетный кислород (1О2) и другие, а также их вторичные метаболиты: гипогалоиды (HOCl и HOBr), пероксинитрил (ONOO-), альдегиды, кетоны и продукты перекисного окисления липидов [4, 7].
Активные формы кислорода образуются в процессе транспорта электронов по дыхательной цепи. В норме на это расходуется от 1 до 5 % потребляемого кислорода. Однако при критических состояниях и развитии гипоксии эта величина может существенным образом меняться [6, 9].
Супероксиданион-радикал является пусковым звеном каскада свободно-радикальных реакций, приводящих к образованию большинства активных форм кислорода и продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Это вещество участвует в синтезе хемотаксических пептидов, усиливает митоген-стимулированную пролиферацию лимфоцитов, ингибирует действие эндотелиального фактора расслабления сосудов, может повреждать мембраны эритроцитов, ингибировать синтез РНК и белка эндотелиальных клеток, окислять белки и сыворотки, в то же время непосредственно его цитотоксичность относительно невелика [10, 27].
Гидроксильный радикал (НО) является наиболее токсичным из всех активных форм кислорода, вследствие своей высокой реакционноспособности. Основным источником образования гидроксильного радикала является реакция Фентона, которая протекает с участием металлов переменной валентности, в основном Fe2+. Гидроксильный радикал участвует в реализации микробицидного и цитотоксического действия гранулоцитов, моноцитов и Т-лимфоцитов, вызывает повреждения нуклеиновых кислот, белков, а также других клеточных структур, ингибирует ряд фракций комплемента. Гидроксильный радикал индуцирует образование органических радикалов и таким образом запускает процессы перекисного окисления липидов [17, 22].
В организме отсутствуют специализированные ферментные системы, способные инактивировать гидроксильный радикал. Низкомолекулярные соединения (урацил, мочевая кислота, салицилаты, глюкоза, диметилсульфоксид) могут ингибировать гидроксильный радикал только в очень высоких концентрациях [7, 9]. Следовательно, при развитии патологических процессов, сопровождающихся избыточным образованием активных форм кислорода (АФК), организм не в состоянии справиться с высокими концентрациями гидроксильного радикала и устоять перед его повреждающим действием. Предотвратить повреждение клеток возможно только, снизив концентрацию радикалов его предшественников — супероксиданион-радикала и перекиси водорода, с помощью супероксиддисмутазы и каталазы.
Перекись водорода (Н2О2) является окислителем средней силы. При определенных условиях сохранения ее стабильности, она может мигрировать в клетки. Это вещество оказывает ограниченное повреждающее действие, в частности, вызывает нарушение гомеостаза кальция в клетке [18]. В организме ее источником являются реакции с участием оксидаз, которые переносят два электрона на молекулу кислорода, а также реакция дисмутации супероксиданион-радикала, катализируемая супероксиддисмутазой [8].
В обычных условиях клетки достаточно устойчивы к воздействию перекиси водорода, которая разлагается ферментами глутатионпероксидазой и каталазой. Каталаза — гемсодержащий фермент, расположенный в пероксисомах клетки, катализирует реакцию разложения двух молекул перекиси водорода до двух молекул воды и кислорода. Глутатионпероксидаза находится в цитозоле и митохондриях клеток, разлагает перекись водорода посредством окисления глутатиона.
Процессы СРО с участием активных форм кислорода при достаточно низкой интенсивности относятся к нормальным метаболическим процессам. Радикалы кислорода индуцируют процессы перекисного окисления липидов, необходимые для обновления фосфолипидов и регуляции проницаемости клеточных мембран. Важнейшей физиологической функцией активных форм кислорода является активация ряда мембранных белков и иммуноглобулинов, а также ферментов, регулирующих переключение метаболических путей и синтез макроэргических соединений в клетке. Метаболиты кислорода участвуют в реакциях клеточного и гуморального иммунитета, а именно, радикалы кислорода, генерируемые оксидазами нейтрофильных гранулоцитов и мононуклеарных фагоцитов, играют важную роль в реализации микробицидного, цитотоксического и иммунорегуляторного действия этих клеток [9, 26].
Активные формы кислорода стимулируют пролиферацию иммунокомпетентных клеток. Доказано прямое их участие в образовании факторов, вызывающих активацию и миграцию лейкоцитов в очаг воспаления [26]. Процессы генерации активных форм кислорода лежат в основе большинства реакций фагоцитоза, обеспечивая роль неспецифических регуляторов фагоцитоза и пиноцитоза [19].
Таким образом, радикалы кислорода, несмотря на свою реакционную активность и потенциальную токсичность, в малых концентрациях являются нормальными метаболитами множества биохимических реакций в клетке. Если концентрация активных форм кислорода увеличивается, это приводит к развитию целого ряда разнообразных патологических процессов. Основной причиной накопления активных форм кислорода являются нарушения нормального окислительного метаболизма клеток при патологии [32]. В концентрациях, превышающих физиологические, все эти соединения являются высокотоксичными для биологических систем всех уровней. Окислительная деструкция компонентов биологических систем, обусловленная активными формами кислорода, получила обозначение — «токсичность кислорода» [6].
Защита организма от АФК и продуктов ПОЛ является одной из важнейших задач по поддержанию гомеостаза. Роль физиологической АОС заключается в формировании механизмов, регулирующих доставку кислорода и его поступление в клетки. Биохимическую антиоксидантную систему представляют химические соединения, снижающие активность радикальных окислительных процессов. Физиологический компонент АОС организма обеспечивает равновесие между интенсивностью транспорта кислорода к клеткам и метаболическими процессами по его безопасной утилизации. Эти механизмы обеспечиваются за счет наличия каскада уровней парциального давления кислорода, понижающегося от альвеол к клеткам в 10–13 раз [6, 16].
Специфическая антиоксидантная система представлена рядом ферментов, а именно, супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионзависимые пероксидазы и трансферазы. Эти ферменты находятся преимущественно внутри клетки и обладают высокой избирательностью действия. Концентрация антиоксидантных ферментов в различных органах и тканях существенно варьирует. Так, их уровень в клетках соединительной ткани в несколько раз ниже, чем в паренхиматозных органах [6]. Основным ферментом антиоксидантной защиты является супероксиддисмутаза (СОД), которая относится к классу окислительно-восстановительных ферментов. В организме человека СОД находится во всех органах и тканях, но особенно высока ее концентрация внутри клетки [23]. В крови фермент находится в очень малом количестве и при экзогенном введении быстро выводится в неизмененном виде почками. Основной функцией СОД является ускорение реакции дисмутации супероксидных радикалов, образующихся в ходе биологического окисления. Фермент обеспечивает превращение супероксидного анион-радикала в менее активный окислитель — перекись водорода, которая элиминируется каталазой до двух молекул воды и молекулы кислорода [25].
Таким образом, организм человека достаточно обеспечен защитными механизмами, позволяющими предотвращать и подавлять развитие свободнорадикального повреждения клеток и тканей. Эти защитные механизмы образуют сбалансированную систему, функционирующую по принципу обратной связи и обеспечивающую постоянство естественной антиоксидантной активности крови и тканей организма, что является одной из основных доминант гомеостаза [12].
Нарушения процессов свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты при поражении дыхательных путей. Как известно, свободные радикалы активно образуются из молекулярного кислорода в клетках, участвующих в развитии воспаления. Этот процесс ассоциирован с изменением функции митохондрий, его активация приводит к повышению реактивности верхних дыхательных путей, тканевым повреждениям, усилению продукции вязкого слизистого секрета и ряду других изменений [24, 34].
Клинические и экспериментальные данные последних лет убедительно свидетельствуют, что хроническое воспаление дыхательных путей и оксидативный стресс играют ключевую роль в патогенезе развития и прогрессирования бронхиальной астмы (БА) и других заболеваний респираторного тракта, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), муковисцидоз, интерстициальные заболевания легких, бронхиты [4, 5]. Оксидативный стресс является своего рода магистральным процессом, ведущим к повреждению эпителия бронхов.
Активные формы кислорода при физиологических условиях реализуют целый ряд регуляторных и метаболических функций в организме. Свободнорадикальные реакции необходимы для образования многих жизненно необходимых ферментов, для нормального функционирования иммунной системы, в том числе клеточного компонента иммунного ответа. Они абсолютно необходимы для активации транскриптационных факторов, участвующих в экспрессии генов, осуществляют трансдукцию клеточных и гормональных сигналов, регулируют биоэнергетические процессы, окислении ксенобиотиков, размножение клеток и апоптоз [21, 30].
В норме в системе «СРО — АОС» поддерживается равновесие, а нарушение баланса в сторону оксидантов приводит к развитию так называемого оксидативного стресса [22, 28], который выражается в избыточной продукции АФК и недостаточности антиоксидантной защиты. Неконтролируемая генерация АФК и их производных вызывает развитие оксидативного стресса, приводит к повреждению важнейших полимеров — белков, нуклеиновых кислот, липидов, а также возникновению клеточных мутаций, приводящих к гибели либо злокачественному перерождению клеток [30].
Особое значение реакции ПОЛ и состояние антиоксидантной системы (АОС) имеют для органов дыхания [15, 29], поскольку легкие и верхние дыхательные пути (ВДП) в этом отношении наиболее уязвимы и подвержены оксидативному стрессу, что обусловлено целым рядом факторов. В респираторном тракте возможность течения СРО повышена, поскольку в отличие от иных органов, легкие и дыхательные пути непосредственно подвергаются воздействию кислорода, являющегося инициатором окисления, а также влиянию оксидантов загрязненного воздуха — озона, диоксидов азота и серы и др. Морфологические и функциональные особенности дыхательной системы обусловливают также и возможность эндогенной гиперпродукции оксидантов, поскольку ненасыщенные жирные кислоты (ЖК) легких являются субстратом ПОЛ, а различные аллергены, поллютанты, микроорганизмы способствуют развитию реакций клеток — лимфоцитов, эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов, продуцирующих АФК, в свою очередь инициирующие процессы перекисного окисления [32].
Источники активных форм кислорода в легких и ВДП весьма многообразны. В качестве таковых выступают фагоцитирующие клетки, обладающие мощными системами генерации АФК. Контакт фагоцитов с чужеродными частицами вызывают активацию клеток с образованием АФК — так называемый «супероксидный» или «респираторный» взрыв [4].
Бактерицидный эффект фагоцитов осуществляется действием АФК внутри фаголизосом, а цитотоксический — действием на объекты, расположенные вне фагоцита, и осуществляется посредством выброса АФК из клетки в ее микроокружение [1]. Активация фагоцитов связана не только с бактериальной агрессией, но и другими видами воздействий (ксенобиотики, аллергены, поллютанты). Гидроперекиси и радикалы кислорода активируют фосфолипазу А2 в легких, цитокина, хемотаксические пептиды, вызывающие миграцию и активацию фагоцитирующих клеток. Супероксид-анион и перекись водорода постоянно образуются во внутриклеточных метаболических процессах — при окислительном фосфорилировании в митохондриях, микросомальном окислении или работе оксидаз в пероксисомах.
В условиях гипероксии или воздействия на организм атмосферных поллютантов, аллергенов клеточные органеллы митохондрии и микросомы становятся источниками активных кислородных метаболитов [4, 22]. В эпителиальных клетках легких отмечается высокое содержание ксантиндегидрогеназы. При действии на легкие мощных прооксидантов (например, озона), происходит окисление сульфгидрильных групп фермента, а ксантиндегидрогеназа трансформируется в оксидазную форму, которая также выступает в качестве мощного источника активных кислородных метаболитов [15].
Эозинофилия периферической крови идентифицируется как фактор риска развития обструкции дыхательных путей. Так, при ХОБЛ обнаруживается увеличение числа эозинофилов в биоптатах бронхов и уровня эозинофильного катионного протеина. Показано, что обратимость обструкции у больных с тяжелой дыхательной недостаточностью и эмфиземой коррелирует с эозинофилией бронхов. Эти данные подтверждают существенный вклад эозинофилов в развитие оксидативного стресса в дыхательных путях и легких. АФК в эозинофилах образуются при посредстве эозинофильной пероксидазы, высвобождаемой из гранул при воздействии оксидантов. За поддержание концентрации АФК на физиологическом уровне ответственна система антиоксидантная система, состоящая из ряда барьеров: первый из них — смесь трахеобронхиальной слизи и гликопротеидов — способен инактивировать перекись водорода и гидроксильный радикал [2, 4].
Второй барьер представляет собой сурфактант, в его поверхностно-активной фракции обнаружен ряд антиоксидантов (глутатионпероксидиза, глутатионредуктаза и СОД).
Третьим барьером являются собственно антиоксиданты, которые разделяют на 3 группы: ферменты, обладающие антиоксидантным действием (СОД, каталаза, система глутатионпероксидаза-глутатионредуктаза), антиоксиданты неферментативного действия (жирорастворимые — токоферол, полифенолы, убихинол, тканевые липиды, витамины К, А, водорастворимые — аскорбиновая кислота, мочевина, глутатион, цистеин, никотинамид, бензойная кислота), синергисты, которые потенцируют действие других антиоксидантов (аскорбиновая, глутаминовая и лимонная кислота) [7, 13, 22]. Основная часть АОС легких сконцентрирована в жидкости, выстилающей эпителий респираторного тракта.
Заключение. Таким образом, в настоящее время описана роль процессов СРО в целом ряде процессов гомеостаза, в том числе — в основе синтеза многих биологически активных соединений — лейкотриенов, пуриновых дезоксирибонуклеотидов, мочевой кислоты, макроэргических соединений — изменений концентраций которых в тканях могут способствовать развитию целого ряда патологических состояний [31]. АФК и свободные радикалы образуются в основном при последовательном присоединении электронов к кислороду, в процессе перекисного окисления липидов (ПОЛ). ПОЛ является одним из путей утилизации кислорода в клетке, на мембранах ПОЛ представляет собой защитную реакцию, которая способствует обновлению фосфолипидов мембран [2, 14].
Известно, что в организме больного с заболеваниями верхних дыхательных путей в результате патологического процесса развиваются изменения на клеточном и молекулярном уровне, которые в норме практически отсутствуют. Полученные к настоящему времени сведения подтверждают роль свободнорадикального окисления и активности антиоксидантной системы в развитии окислительных и провоспалительных эффектов различных токсикантов, которые воздействуют на легкие и дыхательные пути, а также в патогенезе ряда заболеваний ВДП, что подтверждает необходимость дальнейших исследований. В частности, для определения ряда нелетучих макромолекулярных соединений, присутствующих в выдыхаемом воздухе — протеинов, липидов, оксидантов и нуклеотидов, которые могут выступать в качестве биомаркеров различных патологических процессов в ВДП и легких.
Литература:
1. Абдрахманова М., Фархутдинов У. Р., Фархутдинов Р. Р. Особенности экспрессии активных форм кислорода клетками крови у больных хроническим бронхитом // Тер. архив.- 2001.-№ 3.-С.45–48.
2. Андриевская И. А. Свободнорадикальные реакции в организме матерей и новорожденных в условиях герпесной патологии // Бюл. физиол. и патол. дыхания. — 2007. — Вып.26. — C.41–43.
3. Беляков Н. А., Владыка А. С., Малахова М. Я. Концентрация в крови и биологическая активность молекул средней массы при критических состояниях организма // Анест. и реан. — 1987. — № 3. — C.41–44.
4. Болевич С. Бронхиальная астма и свободнорадикальные процессы. Патогенетические, клинические и терапевтические аспекты. — М.: Медицина, 2006. — 253 с.
5. Величковский Б. Т. Экологическая пульмонология (роль свободно-радикальных процессов). — Екатеринбург, 2001. — С.4–28.
6. Владимиров Ю. А., Арчаков А. И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. — М.: Наука, 1972. — 286 с.
7. Зенков Н. К., Ланкин В. З., Меныцикова Е. Б. Окислительный стресс (биохимический и патофизиологический аспекты). — М., 2000. -С.56–58.
8. Малышев И. Ю., Манухин Е. Б. Стресс, адаптация и оксид азота // Биохимия. — 1999. — Т.63. — С.992–1006.
9. Меньщикова Е. В., Зенков Н. К. Окислительный стресс при воспалении // Успехи соврем, биологии. — 1997. — Т. 117. — Р. 155–171.
10. Мороз В. В., Молчанова Л. В., Муравьева M. Ю. и др. Нарушения липидного обмена после тяжелой механической травмы // Общая реаниматол. — 2006. — № 5–6. — С.40–43.
11. Рябов Г. А. Гипоксия критических состояний. — М.: Медицина, 1988. — 287 с.
12. Семиголовский Н. Ю. Клиническая классификация антигипоксантов // «Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях»: Сб. науч. тр. — СПб., 2004. — С.103–105.
13. Соодаева С. К. Окислительный стресс и антиоксидантная терапия при заболеваниях органов дыхания // Пульмонология. — 2006. — № 5. — С.122–126.
14. Федосеев Г. Б. Механизмы обструкции бронхов. — СПб., 1995. — 333 с.
15. Хрипач Л. В., Ревизова Ю. А., Рахманин Ю. З. Роль свободнорадикального окисления в повреждении генома факторами окружающей среды // Вестник РАМН. -2004. — № 3. -С.16–18.
16. Шанин В. Ю., Шанин Ю. Н., Захаров В. И. и др Теория и практика анестезии и интенсивной терапии при тяжелых ранениях и травмах // Респ. сб. науч. трудов. — СПб., 1993. — С.11–23.
17. Abraham E., Jesmok G., Tuder R. et al. Contribution of Tumor necrosis Factor- Alpha to Pulmonary Cytokine Expression and Lung Injury after Hemorrhage and Resuscitation // Crit. Care Medicine. — 1995. — Vol.23, № 8. — P.1319–1326.
18. Brochner A. C., Toft P. Pathophysiology of the systemic inflammatory response after major accidental trauma // Scand. J. Trauma, Resuscitation and Emergency Med. — 2009. — Vol.17. — P.43- 53.
19. Edwards J. D. Oxygen transport in cardiogenic and septic shock // Crit. Care Med. — 1991. — Vol.19. — P.134–137.
20. Fiddian-Green R. G., Haglund U., Gutierrer G. et al.Goals for the Resuscitation of Shock // Crit. Care Medicine. — 1993. — Vol.21, № 2, Suppl. — P.25–31.
21. Forman H. J., Torres M. Reactive oxygen species and cell signaling: respiratory burst in macrophage signaling // Am. J. Respir. Сrit. Care Med. — 2002. — Vol.166, № 12. — P.4–9.
22. Forsberg L., Faire U., Morgenstern R. Oxidative stress, human genetic variation, and disease // Arch. Biochem. Biophys. — 2001. — Vol.389. — P.84–93.
23. Hatwalne M. S. Free radical scavengers in anaesthesiology and critical care // Indian J. Anaesth. — 2012. — Vol.56 (3). — P.227–233.
24. Mathias L. J., Khong S. M., Spyroglou L. et al. Alveolar macrophages are critical for the inhibition of allergic asthma by mesenchymal stromal cells // J. Immunol. — 2013. — Vol.191 (12). — P.5914–5924.
25. Mc Cord J. M. Oxygen derived free radicals in postischemic tissue injury // N. Engl. J. Med. — 1985. — Vol.312. — P.159–163.
26. Menges T., Engel J. Changes in blood lymphocyte populations after multiple trauma: association with posttraumatic complications // Crit. Care Med. -1999. — Vol.27, № 4. — P.733–740.
27. Moncada S., Palmer R., Higgs A. Nitric oxide: Physiology, Pathophysiology and Pharmacology // Pharmacol. Rew. — 1991. — Vol. 43. — P.109–142.
28. Montushi P. R., Barnes P. J., Roberts L. J. Isoprostanes: markers and mediators of oxidative stress // Faseb. — 2004. — Vol.18, № 15. — P.791–800.
29. Pohl W. R. The pathobiology of COPD // Wien. Med. Wochenschr. — 2005. — Bd.155.-S.85–89.
30. Rahman I., Biswas S. K., Kode A. Oxidant and antioxidant balance in the airways and airway diseases // Eur. J. Pharmacol. — 2006. — Vol. 533. — P.222–239.
31. Wagner P. D. The biology of oxygen // Eur. Respir. J. — 2008. — Vol.31. — P.887–890.
32. Wood L., Gibson P., Garg M. Biomarkers of lipid peroxidation, airway inflammation and asthma // Eur. Respir. J. — 2003. — Vol.21. — P.177–186.
33. Yamada K. H., Kozlowski D., Seidl S. et al. Targeted gene inactivation of calpain-1 suppresses cortical degeneration due to traumatic braininjury and neuronal apoptosis induced by oxidative stress // J. Biol. Chem. — 2012. — Vol.287 (16). — P.13182–13193.
34. Zuo L., Clanton T. L. Reactive oxygen species formation in the transition to hypoxiain skeletal muscle // Am. J. Physiol. Cell Physiol. — 2005. — Vol.1. — P.207–216.
