This paper provides an analytical review of contemporary scientific literature and describes the targets for targeted therapy in obstetrics. Based on data from seven studies, we present innovative therapeutic approaches for the treatment of placental insufficiency — one of the most severe complications of gestation, which most frequently leads to the development of preeclampsia.

A key aspect of this review is the description of the dysregulation of the circular RNA — microRNA-148a-5p — PTEN protein axis. Within this pathogenetic pathway, the PTEN protein is responsible for functional histochemical impairments of the trophoblast, specifically altering its migration, invasion, and proliferation capabilities.

In addition to the circular RNA — microRNA-148a-5p — PTEN axis, the role of other microRNAs in the development of placental insufficiency was examined, including microRNA-146a, microRNA-155, microRNA-125b-5p, and microRNA-16. It has been demonstrated that their expression is altered in obstetric pathologies. Given these laboratory findings, these microRNAs may be considered as potential biomarkers for pathologies and as novel therapeutic targets.

Thus, targeted intervention in this pathogenetic axis opens new horizons for therapies aimed at restoring placental function and preventing severe obstetric complications.

Keywords: microRNA, preeclampsia, circular RNAs, trophoblast.

Введение

Таргетная терапия является трендом современной медицины. Посредством изучения антигенной структуры были разработаны препараты для лечения онкологии различного генеза, инфекции SARS-CoV-2. Иммунотерапия выходит на первый план в актуальности акушерства и гинекологии.

Одними из таких мишеней таргетных препаратов является микроРНК. Она представляет собой модулятор сигнальных путей, регулирующий патофизиологию различных заболеваний в области акушерства и гинекологии [1]. Наличие сосудистых, иммунных, воспалительных системных нарушений требует изучения патогистохимических изменений [2]. Таким образом, возможно изучение микроРНК как потенциальных биомаркеров патогенетического процесса.

Так, микроРНК-146a и микроРНК-155 экспрессировались меньше при преэклампсии позднего гестационного периода, чем при здоровой доношенной беременности, но выше на ранней гестации. Выполненное исследование посредством гибридизации in situ синцитиотрофобласта показало, что измененный трофобласт не способен к качественному и количественному синтезу микроРНК. В свою очередь, это является главной единицей патогенетического звена, замыкая порочный круг преэклампсии, что ведет за собой дальнейшее развитие болезни [3].

Снижение экспрессии микроРНК-125b-5р также свидетельствует о патологии плаценты. Она, в свою очередь, снижает экспрессию казеинкиназы, которая в норме является вазодилататором. Соответственно, снижение плацентарного обмена предрасполагает к развитию плацентарной недостаточности [4].

Отмечены также изменения со стороны микроРНК-16, которая угнетает ангиогенез плода, воздействуя на фактор роста эндотелия сосудов, что приводит к спонтанным абортам. Выявлено наличие корреляции микроРНК-16 и преэклампсии.

Как было сказано выше, микроРНК опосредуют сигнальную систему. Так, микроРНК-16 изменяет сигнальную систему Notch — Notch2 и Notch3, влияющие на биологические функции трофобластных клеток.

При помощи ПЦР и вестерн-блоттинга у 60 (30 здоровых, 30 с преэклампсией) женщин исследовались ткани плаценты, взятые после родоразрешения. Стоит отметить, что женщины были монобеременны и не имели хирургических осложнений, за исключением возникшей преэклампсии.

Так, визуально при гистологическом исследовании в здоровых плацентарных тканях отмечается однородное межклеточное вещество, немногочисленная строма, развитая капиллярная сеть, равномерно расположенные ядра синцитиотрофобласта по окружности ворсины. Плацента же при преэклампсии была видоизменена: межклеточное вещество неоднородно, отечная строма, уменьшено не только количество кровеносных сосудов, но и их диаметр, ядра синцитиотрофобласта расположены хаотично, неравномерно. Данные изменения отмечены на рисунке 1.

Рис. 1

Что же касается биохимических показателей, то было выявлено увеличение микроРНК-16 и Notch3 при уменьшении экспрессии Notch2 в тканях плаценты при преэклампсии. Это свидетельствует о положительной корреляции микроРНК-16 и Notch3. Данные изменения отмечены на рисунке 2.

Рис. 2

Данная корреляция объяснима: сверхэкспрессия микроРНК-16 угнетала пролиферацию клеток хориокарциномы, их миграцию и инвазию, такие как BeWo и JEG-3. В свою очередь, Notch2 выступает в роли ингибитора патогенетического процесса.

Чтобы это доказать, были созданы колонии клеток, которые при помощи МТТ-анализа и анализа образовавшихся колоний были изучены. Так, в группе с синтетическими аналогами микроРНК-16 колония клеток была меньше, нежели в группе с ингибиторами микроРНК-16. Данные изменения отмечены на рисунке 3.

Рис. 3

Как уже было сказано выше, при преэклампсии в клеточной колонии определялась высокая экспрессия Notch3 и слабая экспрессия Notch2. Так, на изображении 3а отмечено гистохимическое определение Notch2, а на 3b — Notch3.

В связи с этим при определении оптической плотности колоний клеток была установлена отрицательная корреляция: Notch2 способен устранять ингибирующее действие на клетки хориокарциномы BeWo и JEG-3, которое вызвало микроРНК-16 [5].

Однако возможно и обратное — снижение экспрессии микроРНК, вызывающее воспалительное повреждение плаценты в результате инфекции. Таковой является микроРНК-519с. Она специфична, экспрессируется лишь плацентой человека.

Экспериментально было установлено: повторные дозы ЛПС не вызывают провоспалительную реакцию в плацентарных тканях.

В первый день стимуляции ЛПС было отмечено увеличение ФНО-α и ИЛ-10. Но на второй день стимуляции количество ФНО-α было снижено, ИЛ-10 — повышено.

На основании вышесказанного можно сделать вывод, что плацентарные внеклеточные везикулы могут выступать в качестве медиаторов адаптации к эндотоксинам.

Чтобы подтвердить это, был выполнен гистохимический анализ эксплантатов плаценты, культивируемых в различных условиях. Было обнаружено, что девять микроРНК способны адаптировать плаценту к ЛПС. Но одной из наиболее активных является микроРНК-519с. Именно она эффективно снижает экспрессию гена TNF-α.

Таким образом, гистологически подтверждена роль микроРНК-519с в регуляции воспалительных процессов плаценты, а ее снижение влечет гинекологическую патологию вплоть до преждевременных родов [6].

Однако регуляция микроРНК в современной генетике становится все более доступной и реалистичной. Обусловлено это возможностью циркулярных РНК связываться с определенными участками микроРНК. И это экспериментально подтверждено: посредством ПЦР циклирования из полученных тканей хориона плаценты были выделены праймеры — участки связывания.

Как правило, при преэклампсии нарушаются адгезия, миграция и инвазия трофобластных клеток. Это ключевой момент патогенетического процесса, определяющий последующее нарушение плаценты и развитие плацентарной недостаточности.

Было обнаружено, что циркулярные РНК подавляет микроРНК-148a-5p, которая больше не способна ингибировать белок PTEN. Данный белок ингибирует эпителиально-мезенхимальный переход трофобластных клеток, инвазию и их миграцию.

Понимая данную ось патогенетического процесса, можно задуматься о точках приложения в таргетной терапии. Первая — это подавление циркулярных РНК. И это доказано также экспериментально: посредством малых интерферирующих РНК снизили экспрессию гена HTR-8/SVne, кодирующего циркулярные РНК. В результате инвазивность и способность клеток трофобласта к миграции увеличилась. Вторая — это использование синтетического аналога микроРНК-148a-5p, который будет подавлять белок PTEN, что впоследствии улучшит функции клеток трофобласта [7].

Материал и методы исследования

Выполнена обзорная статья на основании открытых источников электронных библиотек: eLibrary.ru, PubMed. Изучено семь статей, отвечающих актуальности данной темы и вектору современной науки. Поиск статей осуществлялся на основании ключевых слов: микроРНК, плацентарная недостаточность, преэклампсия. В статью включены исследования 2019–2025 годов, что охватывает как фундаментальные работы, так и актуальные на сегодняшний день.

Результаты исследования и их обсуждение

На сегодняшний день тема микроРНК и их значение в плацентарной недостаточности мало изучены. Однако уже сейчас известна их роль в патогенетическом звене развития плацентарной недостаточности, преэклампсии. Именно это предоставляет возможности для того, чтобы задать новый вектор изучения таргетной терапии.

Выводы, или заключение

На основании исследованных статей можно сделать вывод, что использование микроРНК является реальной точкой приложения для лечения осложненной беременности: плацентарной недостаточности, преэклампсии. Однако предстоит множество исследований с еще большими выборками для их масштабирования и внедрения в существующую терапевтическую практику повсеместно — это будущие горизонты таргетной терапии.

Литература:

1. Brillante, S. Advances in MicroRNA Therapeutics: From Preclinical to Clinical Studies / S. Brillante, M. Volpe, A. Indrieri // Hum Gene Ther. — 2024 Sep;35(17–18):628–648. — DOI: 10.1089/hum.2024.113. PMID: 39150011.
2. Атаханов, Ш. Э. Иммуновоспалительные и ангиогенные изменения плаценты при материнской смертности / Ш. Э. Атаханов, Д. А. Нишанов, К. А. Умаров // Экономика и социум. — 2026. — № 2–1 (141).
3. Экспрессия микроРНК-146а и микроРНК-155 в ворсинах плаценты при ранней и поздней преэклампсии / Н. В. Низяева, Г. В. Куликова, М. Н. Наговицына [и др.] // Bull Exp Biol Med. — 2017 Jul;163(3):394–399. — DOI: 10.1007/s10517-017-3812-0. Epub 2017 Jul 27. PMID: 28748483.
4. Ханова, А. О. Роль микроРНК-125b-5р в плацентарной недостаточности / А. О. Ханова, И. Г. Арндт, Ю. А. Петров // Главврач Юга России. — 2024. — № 2 (94).
5. MicroRNA-16 is involved in the pathogenesis of pre-eclampsia via regulation of Notch2 / Y. Yuan, X. Wang, Q. Sun et al. // J Cell Physiol. — 2020 May;235(5):4530–4544. — DOI: 10.1002/jcp.29330. Epub 2019 Oct 23. PMID: 31643078.
6. Placental extracellular vesicles-associated microRNA-519c mediates endotoxin adaptation in pregnancy / C. Tiozzo, M. Bustoros, X. Lin et al. // Am J Obstet Gynecol. — 2021 Dec;225(6):681.e1–681.e20. — DOI: 10.1016/j.ajog.2021.06.075. Epub 2021 Jun 26. PMID: 34181894; PMCID: PMC8633060.
7. CircSTAM inhibits migration and invasion of trophoblast cells by regulating miR-148a-5p/PTEN axis / L. Chen, J. Yan, H. Zhang et al. J Assist Reprod Genet. — 2023 Jan;40(1):201–210. — DOI: 10.1007/s10815-022-02660-4. Epub 2022 Dec 6. PMID: 36471201; PMCID: PMC9840740.