Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются ведущей причиной смертности среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД 2) и ожирением. Длительное время медикаментозная кардиопротекция в диабетологии была ассоциирована преимущественно с ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2). Однако внедрение в клиническую практику высокодозовых инкретиномиметиков — семаглутида и тирзепатида — расширило терапевтическую парадигму. Снижение сердечно-сосудистого риска (ССР) при их применении достигается не только за счет метаболического контроля, но и благодаря прямым вазопротективным и противовоспалительным эффектам, не зависящим от нормализации гликемии [5].

Семаглутид: результаты исследований SELECT и STEP-HFpEF . Ключевым этапом в формировании доказательной базы послужила публикация результатов рандомизированного клинического исследования (РКИ) SELECT. Данный протокол стал первым масштабным испытанием, продемонстрировавшим, что применение семаглутида в дозе 2,4 мг у пациентов с избыточной массой тела или ожирением и установленными атеросклеротическими ССЗ без сопутствующего СД 2 достоверно снижает риск развития комбинированной первичной конечной точки (MACE: смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) на 20 % (относительный риск (ОР) 0,80; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,72–0,90; p < 0,001) [1–6].

Ключевая закономерность исследования SELECT заключается во временной динамике клинических исходов: кривые выживаемости Каплана–Майера начали расходиться практически с первых месяцев терапии, то есть задолго до достижения клинически значимого снижения массы тела. Данный факт подтверждает гипотезу о наличии плейотропных вазопротективных механизмов семаглутида: улучшении функции эндотелия, снижении уровня высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) и подавлении субклинического атеросклеротического воспаления [6].

Клиническую значимость молекулы у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) закрепила программа клинических исследований STEP-HFpEF. У больных с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ) и сопутствующим ожирением семаглутид продемонстрировал выраженное улучшение качества жизни по данным Канзасского опросника для больных кардиомиопатией (рост баллов по шкале KCCQ-CSS), достоверное увеличение дистанции в тесте 6-минутной ходьбы и значимое снижение потребности в петлевых диуретиках [7].

Тирзепатид: результаты исследования SURPASS-CVOT и долгосрочные перспективы. Тирзепатид представляет собой первый в классе двойной агонист рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) и глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). В масштабном рандомизированном исследовании SURPASS-CVOT выполнялось прямое сравнение тирзепатида (в дозе до 15 мг) с селективным агонистом рецепторов ГПП-1 дулаглутидом (1,5 мг) у пациентов с СД 2 и подтвержденными атеросклеротическими ССЗ. По результатам наблюдения тирзепатид подтвердил кардиоваскулярную безопасность и не меньшую эффективность (non-inferiority) в отношении комбинированной первичной конечной точки MACE (12,2 % в группе тирзепатида против 13,1 % в группе дулаглутида; относительный риск (ОР) 0,92; 95 %-й доверительный интервал (ДИ) 0,83–1,01; p = 0,003 для non-inferiority), хотя и не достиг статистически значимого превосходства (superiority, p = 0,09). При этом на фоне терапии тирзепатидом зафиксировано выраженное дозозависимое улучшение гликемического профиля и параметров липидного спектра: помимо классического снижения уровня триглицеридов, отмечено уменьшение концентрации аполипопротеина B (апоB) и липопротеина (a) [3].

Оценке долгосрочного влияния молекулы на твердые клинические исходы (сердечно-сосудистую смертность и заболеваемость) у лиц с избыточной массой тела или ожирением без сопутствующего диабета посвящено продолжающееся 5-летнее исследование SURMOUNT-MMO, результаты которого ожидаются к 2027 году. Промежуточный метаболический успех данной концепции подтвержден результатами исследования SURMOUNT-1, в котором терапия тирзепатидом снизила риск прогрессирования предиабета в клинически выраженный СД 2 на 94 % [10].

Сравнительный анализ и патофизиологические механизмы действия. Несмотря на общую направленность клинических эффектов, молекулярные механизмы кардиопротекции у селективных и двойных агонистов рецепторов инкретинов обладают специфическими особенностями, определяющими перспективы их дифференцированного клинического применения.

Противовоспалительный и антиатеросклеротический эффекты (семаглутид). Семаглутид ингибирует процессы атерогенеза посредством подавления системного макрофагального воспаления, снижения концентрации высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) и уровней циркулирующих провоспалительных интерлейкинов, что способствует стабилизации атеросклеротической бляшки. Преобладание противовоспалительного механизма объясняет значимое снижение частоты развития инфарктов миокарда и инсультов в ранние сроки терапии у пациентов в исследовании SELECT [1–5].

Метаболическое и периваскулярное ремоделирование (тирзепатид). Синергизм агонизма к рецепторам ГИП и ГПП-1 обеспечивает прямое воздействие на адипоциты, оптимизируя утилизацию свободных жирных кислот. В экспериментальных и клинических моделях тирзепатид в большей степени, чем моноагонисты рецепторов ГПП-1, уменьшал аккумуляцию липидов и выраженность паракринного воспаления в периваскулярной жировой ткани коронарных артерий. Данный эффект обеспечивает протективное влияние на миокард у пациентов с метаболическим синдромом [9].

Обсуждение

Накопленная к 2024–2026 гг. доказательная база принципиально изменила структуру международных клинических рекомендаций. В обновленных стандартах Американской диабетической ассоциации (ADA, 2026) агонисты рецепторов ГПП-1 и двойные агонисты рецепторов ГИП/ГПП-1 (тирзепатид) с подтвержденными кардиоваскулярными преимуществами позиционируются в качестве приоритетной терапии первой линии у пациентов с СД 2 и сопутствующими атеросклеротическими ССЗ, хронической болезнью почек (ХБП) или сердечной недостаточностью (СН), независимо от исходного уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) и необходимости назначения метформина. Одновременно с этим Европейское общество кардиологов (ESC) и Европейская ассоциация по изучению ожирения (EASO) закрепили статус семаглутида как средства снижения кардиоваскулярной смертности и риска развития MACE у пациентов с избыточной массой тела/ожирением и атеросклеротическими заболеваниями даже при отсутствии нарушений углеводного обмена [1, 2, 8].

В условиях широкого внедрения высокоэффективных инкретиномиметиков в клиническую практику предметом дискуссий становится феномен удержания терапевтического эффекта. Актуальными вопросами оценки остаточного риска и объектами активных субанализов в настоящее время выступают не столько офтальмологическая безопасность, подтвержденная для тирзепатида, сколько риск потери мышечной массы при стремительном снижении веса, а также феномен отмены — возврата массы тела и сопряженных метаболических рисков после прекращения терапии [2].

Заключение

Семаглутид и тирзепатид эволюционировали из категории традиционных гипогликемических препаратов в класс универсальных кардиометаболических лекарственных средств. Результаты ключевых рандомизированных клинических исследований свидетельствуют, что их применение позволяет непосредственно модифицировать течение атеросклеротического процесса, снижать активность системного макрофагального воспаления и улучшать эндотелиальную функцию. Достигаемое на фоне терапии снижение кардиоваскулярной смертности и частоты развития больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) реализуется независимо от изолированного контроля гликемии. Перспективы развития кардиопротекции связаны с персонализированным применением полиагонистов рецепторов инкретинов и внедрением комбинированных схем комплексной метаболической терапии.

Литература:

1. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes / N. Marx, M. Federici, K. Schütt [et al.] // European Heart Journal. — 2023. — Vol. 44, No. 39. — P. 4043–4140. — DOI: 10.1093/eurheartj/ehad192.
2. 2025 Concise Clinical Guidance: An ACC Expert Consensus Statement on Medical Weight Management for Optimization of Cardiovascular Health: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee / O. Gilbert, M. Gulati, T. J. Gluckman [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. — 2025. — Vol. 86, No. 7. — P. 536–555. — DOI: 10.1016/j.jacc.2025.05.024.
3. Cardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes / S. J. Nicholls, I. Pavo, D. L. Bhatt [et al.] // The New England Journal of Medicine. — 2025. — Vol. 393, No. 25. — P. 2409–2420. — DOI: 10.1056/NEJMoa2505928.
4. Effects of GLP-1 receptor agonists on kidney and cardiovascular disease outcomes: a meta-analysis of randomised controlled trials / S. V. Badve, A. Bilal, M. M. Y. Lee [et al.] // The Lancet Diabetes & Endocrinology. — 2025. — Vol. 13, No. 1. — P. 15–28. — DOI: 10.1016/S2213–8587(24)00271–7.
5. The Beneficial Effects of Glucagon-Like Peptide-1 Agonists on Blood Pressure: A Comprehensive Review / D. Gala, Fady Botros, Amgad N. Makaryus // Reviews in Cardiovascular Medicine. — 2025. — Vol. 26, № 12. — Art. 45204. — DOI 10.31083/RCM45204.
6. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes / A. M. Lincoff, K. Brown-Frandsen, H. M. Colhoun [et al.]; SELECT Trial Investigators // The New England Journal of Medicine. — 2023. — Vol. 389, № 24. — P. 2221–2232. — DOI 10.1056/NEJMoa2307563.
7. Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity / M. N. Kosiborod, S. Z. Abildstrøm, B. A. Borlaug [et al.]; STEP-HFpEF Trial Investigators // The New England Journal of Medicine. — 2023. — Vol. 389, № 12. — P. 1069–1084. — DOI 10.1056/NEJMoa2306963.
8. Standards of Care in Diabetes—2026 / American Diabetes Association // Diabetes Care. — 2026. — Vol. 49, № Suppl. 1. — P. S1–S371. — DOI: 10.2337/dc26-SINT.
9. Tirzepatide for the Treatment of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity: The SUMMIT Trial / M. Packer, M. R. Zile, C. M. Kramer [et al.]; SUMMIT Trial Study Group // The New England Journal of Medicine. — 2024. — Vol. 391, № 21. — P. 1976–1988. — DOI 10.1056/NEJMoa2410027.
10. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity / A. M. Jastreboff, L. J. Aronne, N. N. Ahmad [et al.]; SURMOUNT-1 Investigators // The New England Journal of Medicine. — 2022. — Vol. 387, No. 3. — P. 205–217. — DOI: 10.1056/NEJMoa2206038.