Роль инкретиновой системы в развитии сахарного диабета II типа. Возможности терапии



На сегодняшний день во всех странах мира сахарный диабет (СД) является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний. Наблюдается пандемия СД, причем в основном 2-го типа, диагностируемого у 80–90 % заболевших. Не менее значимым является заболевание во все более раннем возрасте у детей и подростков. В настоящее время доля детей и молодых людей составляет в структуре СД 2 типа примерно 33 %, что, в первую очередь, обусловлена ростом распространенности ожирении во всем мире [1].

Доказано что СД 2 типа определяется степенью нарушенной толерантности к глюкозе являющейся кумулятивной и постоянно увеличивающейся с возрастом. В патогенезе главным механизмами являются инсулинорезистентность и недостаточность функции бета-клеток различной степени выраженности. По современном преставлением, в поджелудочной железе альфа-клетками вырабатывается глюкогон, действующий противоположена инсулину. В процессе развития СД 2 типа происходит постепенное прогрессирование заболевания, диктующее необходимость изменения тактики терапии.

Очень серьезной проблемой являются и те трудности, с которыми сталкиваются врачи и пациенты при лечении СД2 и выборе сахароснижающей терапии. К сожалению, СД2 характеризуется прогрессирующим течением, что связано в первую очередь с нарастанием дисфункции β-клеток и как следствие необходимостью интенсификации терапии в связи с невозможностью обеспечить гликемический контроль. Другой проблемой современной фармакотерапии являются такие нежелательные явления, наблюдаемые на фоне применения ряда сахароснижающих препаратов, как гипогликемия и увеличение массы тела, которые значительно ухудшают качество жизни пациентов, влияют на их приверженность лечению и уменьшают значимость снижения уровня гликемии, в первую очередь для риска развития макрососудистых осложнений СД. Кроме того, СД2 часто сочетается не только с ССЗ, но и с нарушениями функции почек, а также печени, что тоже полагает определенные ограничения при выборе сахароснижающей терапии. Более 70 % пациентов с СД2 старше 65 лет имеют два и более сопутствующих заболеваний, что создает определенные трудности в лечении, обусловленные повышенным риском гипогликемии на фоне снижения функции почек, по сравнению с молодыми пациентами, а также более высоким риском нежелательных явлений и лекарственных взаимодействий на фоне приема большого количества различных лекарственных препаратов [2, 3]. Безусловно эти проблемы в лечении СД2 требуют поисков новых подходов к терапии СД, разработки новых классов лекарственных средств. Появившиеся несколько лет назад препараты, действие которых основано на инкретиновом эффекте, продемонстрировали не только эффективность в отношении снижения уровня гликемии, но и низкий риск развития гипогликемии, отсутствие увеличения риска развития ССЗ, нейтральное влияние на массу тела либо снижение массы тела на фоне их применения.

Инкретинами называется класс вырабатываемых в кишечнике веществ, которые стимулируют секрецию эндогенного инсулина при попадании в организм глюкозы. Впервые данные об этих веществах были опубликованы более 100 лет назад, тогда они были названы «секретинами» [4]. Позже, в 1932 г., La Barre предложил использовать термин «инкретин» (intestine secretion insulin). При этом само существование данной группы веществ было доказано лишь в 1960-х гг. Было обнаружено, что после пероральног о приема глюкозы, инсулин секретировался в два раза интенсивнее, чем после внутривенного ее введения при исходно одинаковом уровне гликемии. Данное явление получило название «инкретинового эффекта». В дальнейшем разными учеными был выделен ряд полипептидов класса инкретинов, вырабатываемых К- и L-клетками тонкого кишечника в ответ на прием пищи. Эти полипептиды получили названия: глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкагоноподобный пептид-2 (ГПП-2) [5].

Наиболее значимую роль в секреции инсулина и обмене углеводов играют глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП). Последний секретируется К-клетками двенадцатиперстной и тощей кишки в ответ на прием пищи, богатой углеводами и жирами. ГИП участвует в метаболизме липидов в адипоцитах и обладает пролиферативным эффектом на β-клетки. ГПП-1 секретируется L-клетками подвздошной и толстой кишки, оказывает разнообразное действие на обмен углеводов, включая глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина, глюкозозависимое подавление секреции глюкагона, снижение аппетита и скорости опорожнения желудка, возможно, улучшение чувствительности к инсулину. Помимо этого ГПП-1 увеличивает транскрипцию гена инсулина и принимает участие во всех этапах биосинтеза этого гормона [6–7].

Необходимо отметить, что период жизни биологически активного ГПП-1-меньше 2 мин. Такой короткий период существования ГПП-1 в плазме обусловлен активностью фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), который, присутствуя во многих органах и тканях, довольно быстро инактивирует его.

Исследования показывают, что инкретины обладают множественными биологическими эффектами в отношении функции различных органов и тканей, включая поджелудочную железу, желудок, тонкую кишку, мозг, гипофиз, легкие, почки, сердце. Среди них наиболее важны: усиление секреции инсулина, торможение кислотной секреции желудка, увеличение частоты сердечных сокращений, ускорение усвоения глюкозы мышцами, усиление работы почек и др. Однако основным органом–мишенью для ГПП–1 являются островки Лангерганса. Инсулинотропная активность ГПП–1, которая четко зависит от уровня гликемии, реализуется путем взаимодействия ГПП–1 со специфическими рецепторами, расположенными на мембране β–клетки [8]. ГПП–1, подавляя секрецию глюкагона, ограничивает повышение концентрации глюкозы в крови после приема пищи (рис. 4, 5). Известно также, что инкретины способствуют регенерации островковых клеток поджелудочной железы, воздействуя на специфические белковые факторы роста [9].

Инкретин, ГПП-1 играет определенную роль в центральной регуляции потребления пищи. По результатам последних исследований, ГПП-1 является сильным анорексигенным гормоном, схожим по действию с лептином, и антагонистом таких орексигенных гормонов, как нейропептид Y и кортиколиберин. У здоровых лиц внутривенное назначение ГПП-1 приводило к повышенному чувству насыщения и снижению потребления пищевых продуктов [16, 17]. ГПП-1 участвует в процессах регуляции пищевого поведения, действуя через центральные механизмы, и способствует развитию чувства насыщения [17]. С использованием различных моделей на животных было показано, что рецепторы ГПП-1, обнаруженные в различных отделах центральной нервной системы, в том числе в ядрах гипоталамуса и area postrema, вовлечены в процесс контроля потребления пищи. Важно подчеркнуть, что для гипоталамических ядер и area postrema отсутствует гематоэнцефалический барьер, что позволяет ГПП-1 достигать этих областей из циркуляторного русла. Исследования показали, что введение ГПП-1 непосредственно в желудочки мозга грызунов приводит к дозазависимому снижению потребления пищи. Интравентрикулярное введение антагонистов ГПП-1, напротив, повышает потребление пищи, что приводит к увеличению массы тела [18, 19, 20]. Относительно недавно было показано, что ГПП-1 способен приостанавливать естественную гибель бета-клеток. В связи с тем, что нормальное количество бета-клеток поддерживается равновесием процессов апоптоза и пролиферации, эти данные представляют огромный интерес. Они открывают возможность использования в дальнейшем инкретинов при патологических состояниях, связанных с усиленной гибелью бета-клеток поджелудочной железы. В моделях на животных как in vivo, так и in vitro показано, что, помимо стимуляции пролиферации бета-клеток у животных, ГПП-1 способствует образованию функционально активных бета-клеток из недифференцированных панкреатических клеток-предшественников. Можно предполагать, что ГПП-1 способен стимулировать образование новых бета-клеток (неогенез) у пациентов с СД 2 типа и недостаточным количеством функционирующих клеток [1, 3, 16].

Известно, что инфузия ГПП–1 вызывает снижение концентрации глюкозы крови до уровня гликемии натощак. Как только уровень гликемии снижается и приближается к нормальным значениям, влияние ГПП–1 на секрецию инсулина по механизму обратной связи прекращается. Помимо этого, ГПП–1 посредством глюкозозависимого механизма подавляет секрецию глюкагона панкреатическими αβ–клетками. Таким образом, клинически важным является то, что ГПП–1 не может вызывать выраженную гипогликемию [10]. При СД 2-го типа активность инкретинов снижена.

В последние годы фармацевтическая промышленность выпустила целый ряд препаратов, обладающих высоким терапевтическим эффектом при СД 2-го типа, действие которых основано на инкретиновом эффекте. Существует три различных вида лечебных препаратов ГПП-1:

1. Различные аналоги человеческого ГПП-1.
2. Агонисты рецепторов ГПП-1 (а-ГПП-1Р).
3. Ингибиторы фермента ДПП-4 (и-ДПП-4).

Среди этих препаратов ГПП-1 наиболее активным действием обладают аналоги человеческого ГПП-1, к которым относятся Liraglutide, Semaglutide, Albiglutide и Dulaglutide. Liraglutide (виктоза) — единственный аналог человеческого ГПП-1 суточного действия, разрешенный к применению с 2009 года. Semaglutide, Albiglutide и Dulaglutide — аналоги человеческого ГПП-1 продленного действия (для введения 1 раз в неделю) — находятся на стадии клинических испытаний.

Среди аналогов человеческого ГПП-1 особо выделяется препарат Liraglutide (Victoza/виктоза), производимый компанией Novo Nordisk, в молекуле которого одна из аминокислот заменена (Lys в положении 34 на Arg) и посредством глютамина боковой цепью присоединена пальмитиновая кислота (С-16). Эти изменения молекулы приводят к замедленной абсорбции препарата из подкожной жировой ткани, обратимому связыванию с альбумином и устойчивости к дезактивации ферментом ДПП-4. Однократная инъекция Liraglutide создает максимальное его повышение в крови в течение 8–12 часов после введения, а период его полувыведения составляет приблизительно 13 часов.

В слепых рандомизированных исследованиях с использованием плацебо, с участием большого количества больных СД 2-го типа было показано, что Liraglutide приводит к значительному снижению уровня HbAlc, нормализуя уровень глюкозы в крови, снижает избыточный вес пациента, а также препятствует развитию гипогликемии, нередко наблюдаемой при терапии производными сульфонилмочевины и инсулинами [21, 22]. Сообщается также, что Liraglutide улучшает липидный обмен [23], снижает артериальное давление [24] и обладает кардиопротективными свойствами [25, 26, 27]. Сравнительные исследования показали, что аналог человеческого ГПП-1 Liraglutide эффективнее агонистов рецепторов ГПП-1 (инкретиномиметики) [28, 29]. В 6-месячном рандомизированном двойном слепом исследовании добавление Liraglutide к предшествующей терапии пероральными сахароснижающими препаратами обеспечило большее снижение уровня HbAlc по сравнению с инсулином glargine при равном уровне гликемии натощак. Применение Liraglutide привело к снижению массы тела, а назначение инсулина glargine — к ее увеличению; различие между группами превысило 3 кг [30].

Положительным эффектом терапии аналогами ГПП-1 является, значительном снижением риск развития сердечно-сосудистых осложнений, которые, как известно, приводят к смертельному исходу у 80 % больных СД 2-го типа.

Препараты группы инкретинов в терапии СД используют как самостоятельно, так и как адъюванты (совместно) при инсулинотерапии или при применении других пероральных сахароснижающих средств — мет-формина, сульфонилмочевины и глитазонов, особенно при их недостаточной эффективности [23].

В отличие от аналогов человеческого ГПП-1 строение молекулы препаратов агонистов рецепторов ГПП-1(а-ГПП-1Р) или инкретиномиметиков (Exenatide, Exenatide-LАR и Lixsenatide) значительно отличается от естественного пептида (схожесть не более 53 %). Благодаря такой модификации а-ГПП-1Р не подвергаются нейтрализующему действию фермента ДПП-4. Среди а-ГПП-1Р выделяют препараты короткого действия (Exenatide/Bayetta и Lixisenatide/Lyxumia), которые вводят 1–2 раза в день, и препарат длительного действия (Exenatide-LАR/Bydureon) для введения 1 раз в неделю. Как и аналоги человеческого ГПП-1, эти препараты обладают выраженным лечебным действием (снижают уровень HbA1c, улучшают гликемический контроль и уменьшают массу тела), однако по эффективности они уступают аналогам ГПП-1. Снижение постпрандиальной гликемии под влиянием а-ГПП-1Р короткого действия обусловлено, в первую очередь, замедлением эвакуации пищи из желудка, что обусловливает замедление поступления глюкозы в двенадцатиперстную кишку и, соответственно, в кровоток [31]. Именно поэтому данные препараты вводят в строго определенное время перед приемом пищи.

В последние годы для более продолжительного действия собственного ГПП-1 у больных СД 2-го типа стали применять препараты ингибиторов фермента ДПП-4 (Linagliptin, Sitagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin и др.).

Препарат ситаглиптин является ингибитором ДПП-4 и, соответственно, способствует увеличению концентрации активных инкретинов, а также усилению и пролонгированию действия этих гормонов. Впервые ингибиторы ДПП-4 были представлены в качестве противодиабетических препаратов в 2006 г. Первым представителем данной группы был ситаглиптин, в последующем были выпущены вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин и алоглиптин [14]. Механизм действия данной группы препаратов отличается от прочих сахароснижающих средств — они тормозят активность фермента дипептидилпептидазы 4 типа, который быстро разрушает эндогенные ГПП-1 и ГИП. Таким образом происходит увеличение уровней ГПП-1 и ГИП и, соответственно, усиление их биологических эффектов [15].

Комбинация ситаглиптина и метформина комплементарно действует на три основных звена патогенеза СД 2-го типа. Ситаглиптин улучшает функцию b-клеток, повышает уровень инсулина; опосредованно снижает избыточную продукцию глюкозы печенью, подавляя секрецию глюкагона a-клетками; повышает концентрацию активного ГПП-1 путем ингибирования ДПП-4. Метформин же действует как инсулиновый сенситайзер, значительно снижает избыточную продукцию глюкозы в печени за счет подавления глюконеогенеза и гликогенолиза, а также увеличивает уровень общего ГПП-1.

Клинические исследования показывают, что совместный прием ситаглиптина и метформина приводит к более высоким уровням ГПП-1, чем действие каждого из этих препаратов в отдельности. Более того, эффект от совместного приема метформина и ситаглиптина на пре- и постпрандиальный уровни ГПП-1 является более выраженным, чем сумма эффектов при применении этих препаратов в монотерапии.

В работе Debora Williams-Herman [11] приводятся данные анализа 104-недельного исследования. Пациенты были разделены на 6 групп, получающих различные сочетания ингибиторов ДПП-4 (ситаглиптин) и метформина, а также монотерапию каждым из указанных препаратов.

После 24 недель лечения в сравнении с плацебо начальная комбинированная терапия показала большее улучшение функции бета-клеток, чем монотерапия. Улучшение функции бета-клеток наблюдалось также в течение 2 лет последующей терапии.

Механизмы, посредством которых ситаглиптин и метформин понижают уровень глюкозы в плазме крови, были оценены в рандомизированном плацебо-контролируемом 4-периодном перекрестном исследовании у пациентов с СД 2-го типа, не принимавших лечение [12].

По сравнению с плацебо при применении ингибитора ДПП-4 концентрация активного ГПП-1 увеличилась в 2,2 раза через 4 часа после еды без увеличения общего ГПП-1. При применении метформина увеличивалась общая концентрация и концентрация активного ГПП-1 в 1,5 и 1,7 раза соответственно, однако при одновременном применении ситаглиптина и метформина концентрация активных ГПП-1 увеличилась в 3,4 раза. Комбинация «ситаглиптин + метформин» привела к большему увеличению активного ГПП-1 и большему снижению глюкозы в плазме крови, в сыворотке крови и С-пептида, чем каждый из препаратов по отдельности. Ситаглиптин также нейтрализовал увеличение глюкагона, которое наблюдается при приеме метформина в монотерапии.

В 2013 г. D. Wu et al. представили мета-анализ рандомизированных клинических исследований (РКИ), который оценивал сравнительную эффективность и безопасность стартовой комбинированной терапии и-ДПП-4 и метформином в сравнении с монотерапией данными препаратами у пациентов с СД 2 типа. Всего в мета-анализ было включено 8 РКИ с общим количеством пациентов 7778 человек. В результате были получены данные о том, что комбинация и-ДПП-4 + метформин статистически значимо в большей степени снижала уровень HbA1c и уровень глюкозы плазмы натощак, однако незначительно повышала массу тела по сравнению с монотерапией метформином (р<0,0001). В свою очередь, монотерапия и-ДПП-4 оказалась связана с меньшим риском развития ССС, гипогликемии и побочных реакций со стороны ЖКТ в сравнении с монотерапией метформином. Таким образом, по результатам данного мета-анализа можно сделать предположение, что применение и-ДПП-4, ввиду меньшего риска нежелательных реакций со стороны ЖКТ и ССС, может быть рекомендовано в будущем в качестве терапии первой линии для больных с непереносимостью метформина и/или сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями [14].

Заключение. Появление нового класса лекарственных препаратов — инкретинов открыло новые возможности в лечении СД и предупреждении развития его осложнений, в том числе случаев, устойчивых к действию инсулинотерапии и других сахароснижающих средств. Достоверно показано, что они безопасны и толерантны, приводят к снижению содержания глюкозы и HbA1c в крови, улучшают гликемический контроль, не способствуют развитию гипогликемии и снижают или оказывают нейтральное воздействие на избыточный вес пациентов, являющийся одним из важнейших осложнений СД 2-го типа. При выборе препарата группы инкретинов (аналоги ГПП-1, а-ГПП-1Р или ингибиторы ДПП-4) необходимо учитывать различие в их эффективности по снижению уровня HbA1c и нормализации гликемии, а также возможности влияния на массу тела. Естественно, в понимании механизмов лечебного действия инкретинов при СД 2-го типа мы находимся только в начале пути.

Литература:

1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes 1. Atlas, 4th ed. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation 2009. http://www.idf.org/diabetesatlas, accessed July 6th 2011.
2. Wolf J. L., Starfield B., Anderson G. Prevalence, 7. expenditures and complications of multiple chronic conditions in the elderly. Arch Intern Med 2002;162(20):2269–76.
3. Shorr R. I., Ray W. A., Daugherty J. R., et al. Incidence 8. and risk factors for serious hypoglycemia in older persons using insulin or sulfonylureas. Arch Intern Med 1997;157:1681–86.
4. Bayliss W. M., Starling E. H. The mechanism of pan-creatic secretion. J. Physiol. 1902. 28. Р. 325–353.
5. Панькив В. И. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2-го типа. Bозможности ситаглиптина в достижении компенсации сахарного диабета 2-го типа / В. И. Панькив // Международный эндокринологический журнал. 2011. № 6 (38).
6. Baggio L. L., Drucker D. J. Biology of incretins: 11. GLP-1 and GIP. Gastroenterology 2007;132: 2131–57.
7. Holst J. J., Vilsboll T., Deacon C. F. The incretin sys- 13. tem and its role in type 2 diabetes mellitus. Mol Cell Endocrinol 2009;297:127–36.
8. Fehmann H. C., Habener J. F. Insulinotropic hormone glucagon–like peptide–1(7–37) stimulation of proinsulin gene expression and proinsulin biosynthesis in insulinoma beta TC–1 cells. Endocriniligy. — 1992. — Vol. 130. — P. 159–166.
9. Nauck M. A., Hoist J. J., Willms B. Glucagon –like peptide–1 and its potential in the treatment of non–insulin–dipendent diabetes mellitus. Horm. Metab. Res. — 1997. — Vol. 29. — P. 411–416.
10. Bloomgarden Z. T., Dodis R., Viscoli C. M. Lower baseline glycemia reduces apparent oral agent glucose–lowering efficacy: a meta–regression analysis. Diabetes Care. — 2006. Vol. 29. — P. 2137–2139.
11. Williams-Herman D. Effect of initial combination therapy with sitagliptin and metformin on b-cell function in patients with type 2 Diabetes // Diabetes, Obesity and Metabolism. — 2011. — P. 1463–1326.
12. Migoya E. Sitagliptin and Metformin Decrease Plasma Glucose by Complementary Mechanisms in Treatment-Naїve Patients with Type 2 Diabetes Mellitus [Text] / E. Migoya, L. Morrow, M. Gutierrez [et al.] // FL ADA 71st American Diabetes Association Scientific Sessions, San Diego, CA. — 2011 Jun 24–28.
13. Seck T. Sitagliptin Provides Similar Glycemic Control with Weight Loss and Less Hypoglycemia Compared to Sulfonylurea (SU) in Older Patients with Type 2 Diabetes (T2DM) [Text] / T. Seck, S. Engel, Y. Chen [et al.] // ADA 71st American Diabetes Association Scientific Sessions, San Diego, CA. — 2011 Jun 24–28.
14. Wu D., Li L., Liu C. Efficacy and safety of dipepti-dyl peptidase-4 inhibitors and metformin as initial combination therapy and as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysys. Diabetes, Obes. and Metab. 2014; 16 (1): 30–37.
15. Scheen A. J. A review of gliptins in 2011. Exper Opin Pharmacother. 2012; 13 (1): 81–99.
16. Аметов А. С. Инкретиномиметики — новый этап в лечении сахарного диабета / А. С. Аметов, Е.В, Карпова // Русский медицинский журнал. — 2011. — № 23.- С.41–43.
17. Аметов А. С. Новая возможность достижения цели лечения пациентов с сахарным диабетом 2-го типа / А. С. Аметов, Е. В. Карпова // Международный эндокринологический журнал. — 2011.- № 8(40). — С.10–15.
18. Корпачев В. В. Онглиза™ (саксаглиптин) — ингибитор ди-пептидилпептидазы-4: «инкретиновый эффект» и клиническое применение / В. В. Корпачев, Н. М. Гурин // Международный эндокринологический журнал. — 2011. — № 1 (33). — С.24–36.
19. Корпачев В. В. Механизмы действия, безопасность и переносимость глиптинов — нового класса противодиабетических препаратов с инкретиновым эффектом / В. В. Корпачев, Н. М. Гурина // Международный эндокринологический журнал. — 2011. — № 7(39). – С. 17–22.
20. GLP-1: physiological effects and potential therapeutic applications / K. Aaboe [et al.] // Diabetes, Obesity and Metabolism — 2008. — № 10. — Р. 994–1003.
21. Buse J., Nauck M. A., Forst T. Efficacy and safety of exenatide once weekly versus liraglutide in subjects with type 2 diabetes (DURATION-6): a randomization, open-label study // Diabetologia. — 2011. — Vol. 54, suppl. 1. — 75.
22. Zhang Z., Yang G., Li L. The effect of liraglutide on metabolism in Apo-/-mice with RNAi-mediated adiponectin gene inhibition // Diabetologia. — 2010. — Vol. 1, suppl. 1. — 636.
23. Miao Z., Li L., Yang G. Liraglutide attenuated hypoadiponectinaemia-induced deterioration in peripheral and hepatic insulin sensitivity and alterations of gene expression in glucose and lipid metabolism // Diabetologia. — 2011. — Vol. 54, suppl. 1. — 515.
24. Nauck M., Pratley R. et al. Adding Liraglutide to Existing Therapy ratherthan Substituting it for Existing Therapy Produces Greater Improvement in Glycemic Control: Evidence from a Meta-analysis // 69 th ADA Scientific Sessions Abstract Book. — 2009. — Poster 549.
25. Sokos G. G., Nikolaidis L. A., Mankad S. et al. Glucagon-Like Peptide-1 Infusion Improves Left Ventricular Ejection Fraction and Functional Status in Patients With Chronic Heart Failure // Journal of Cardiac Failure. — 2006. — Vol. 12. — P. 694–699
26. Mazzone T., Chait A., Plutzky J. Cardiovascular disease risk in type 2 diabetes mellitus // Lancet. — 2008. — Vol. 24. — P. 1800–1809.
27. Lorber D. GLP-1 Receptor Agonists: Effects on Cardiovascular Risk Reduction // Cardiovascular Therapeutics. — 2013. — Vol. 31(4). — P. 238–249.
28. Matthews D. R., Dejager S., Ahren B. et al. Vildagliptin add-on to metformin produces similar efficacy and reduced hypoglycaemic risk compared with glimepiride, with no weight gain: results from a 2-year study // Diab. Obes. Metab. — 2010. — V. 12. — P. 780–789.
29. Zinman B. et al. Insulin degludec, an ultra-long-acting basal insulin, once a day or three times a week versus insulin glargine once a day in patients with type 2 diabetes: a 16-week, randomised, open-label, phase 2 trial // Lancet. — 2011. — V. 377. — P. 924–931
30. Russell-Jones D. Current developments in the treatment of diabetes: the incretin therapies // British Journal of Diabetes. — 2010. — Vol. 10. — P. 21–30.
31. Meier J. J. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus // Nat. Rev. Endocrinol. — 2012. — V. 8(12). — P. 728–42.