Роль комбинированных пероральных контрацептивов в патогенезе межменструальных кровотечений



В настоящее время наиболее эффективным и популярным методом предупреждения нежелательной беременности признана гормональная контрацепция, основанная на использовании синтетических аналогов женских половых гормонов. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) с момента появления на рынке в 1960-х гг. претерпели значительные изменения в составе и дозах гормональных компонентов в сторону большей безопасности, переносимости при сходной и даже более высокой эффективности [1].

Каждая таблетка КОК содержит эстроген и прогестаген. В качестве эстрогенного компонента КОК применяют синтетический эстроген — этинилэстрадиол, а в качестве прогестагенного — синтетические прогестагены.

В 1938 году было обнаружено, что добавление этиниловой группы в положении 17 позволяет сохранить активность эстрадиола после перорального введения. Этот синтетический аналог эстрадиола- этинилэстрадиол (EE), входящий в состав большинства КОК, служит причиной развития ряда побочных эффектов: влияние на уровень липопротеидов в крови и артериальное давление, потенциальное повышение риска венозных тромбоэмболий, а также отрицательное влияние на метаболизм печени. И хотя за последние десятилетия доза ЕЕ в препаратах значительно снижена, развитие нежелательных эффектов не удается избежать [2].

По суточной дозе эстрогенного компонента различают высокодозированные, низкодозированные и микродозированные КОК:

‒ высокодозированные — содержат 50 мкг/сут этинилэстрадиола;

‒ низкодозированные — не более 30–35 мкг/сут этинилэстрадиола;

‒ микродозированные — содержат микродозы этинилэстрадиола — 20 мкг/сут.

Как было сказано выше, ЕЕ влияет на синтез ферментов клеток печени и их внутриклеточную активность. Его основной путь метаболизма — ароматическое гидроксилирование стероидного ядра системой цитохромов P-450. В свою очередь, 17 α–этинилэстрадиол инактивирует цитохромы Р-450 в печени путем индукции разрушения гема или модификации апопротеина. Гидроксилирование ЕЕ происходит преимущественно за счет CYP2C9 и CYP3A4, в то время как CYP2C8, CYP2C19 и CYP1A2 участвуют в этой реакции в меньшей степени. Кроме того, было обнаружено влияние на процесс гидроксилирования со стороны CYP2A6, CYP2B6,CYP2D6 и CYP2E1, которое требует дальнейшего изучения [3].

Контрацептивное действие КОК обеспечивает главным образом прогестагенный компонент. Механизм действия КОК заключается в

‒ подавлении овуляции,

‒ сгущении шеечной слизи,

‒ изменениях эндометрия, препятствующих имплантации.

Этинилэстрадиол в составе КОК поддерживает пролиферацию эндометрия, обеспечивая таким образом контроль цикла (отсутствие промежуточных кровотечений при приеме КОК). Кроме того, этинилэстрадиол необходим для замещения эндогенного эстрадиола, поскольку при приеме КОК нет роста фолликула, и, следовательно, эстрадиол в яичниках не секретируется [1,4].

В настоящее время для контрацепции принято использовать низкодозированные и микродозированные препараты. Высокодозированные КОК можно применять для плановой контрацепции только кратковременно (при необходимости увеличения дозы эстрогена). Кроме того, их используют в лечебных целях и для экстренной контрацепции [4].

Несмотря на столь значительную популярность гормональной контрацепции, существует ряд побочных эффектов, которые приводят к отказу от приема препаратов. Одним из наиболее часто встречающихся нежелательных действий препаратов являются межменструальные кровотечения. Хотя это явление в 70 % случаев в течение первых трех месяцев использования КОК исчезает, само по себе оно носит постоянный характер и встречается у 10–30 % женщин, что приводит к существенному снижению комплаентности к препарату [5,6].

Возможными причинами появления межменструальных выделений могут являться нерегулярный прием препаратов, курение, различные патологии матки и цервикального канала, мальабсорбцию, беременность, а также одновременное назначение других препаратов, например, антиконвульсантов, рифампицина или лекарств растительного происхождения. С наибольшей вероятностью межменструальные кровотечения могут встречаться при использовании низкодозированных и микродозированных форм КОК [6].

До настоящего времени патогенез межменструальных кровотечений на фоне приема КОК до сих пор не изучен. Но существует ряд предположений относительно их возникновения.

‒ Так, их появление связывают с нерегулярностью приема женщиной препаратов, в результате чего уровень эстрогенов и прогестерона значительно меняется, что может привести к появлению межменструальных кровотечений.

‒ Согласно другой теории в результате атрезии доминантного фолликула происходит снижение уровня эндогенного эстрадиола и, таким образом, наблюдается появление внеочередных менструальных выделений [7].

Менструация представляет собой отторжение эндометрия в результате снижения уровня в плазме эстрогенов и прогестинов, которое происходит при инволюции желтого тела. А в условиях длительного нахождения эндометрия под влиянием относительно постоянных доз прогестерона и низкого уровня эстрогена в эндометрии матки происходят значительные изменения: подавляется секреция, а в некоторых случаях наблюдается гистологическая картина полной атрофии слизистой оболочки. А само отторжение носит беспорядочный, несинхронный характер [8].

Существует также ряд исследований, посвященных изучению влияния приема КОК на функцию эндометрия, в которых рассматриваются сложные взаимодействия, происходящие на молекулярном и клеточном уровнях. Нарушение этих механизмов приводит к дезорганизации процесса ангиогенеза в эндометрии, что проявляется спонтанным распадом и сбоем в процессах регенерации слизистой оболочки матки.

Снижение уровня эстрогена и, в особенности, прогестерона, в плазме крови связано с увеличением в эндометрии фермента циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2), и в результате этого увеличивается синтез и секреция простагландинов E2 (ПГE2) и F2 альфа (ПГF2a). Как известно, простагландины могут влиять на сосудистую реактивность, вызывая вазодилатацию и вазоконстрикцию соответственно. Начало менструации происходит на фоне вазоконстрикции спиральных артериол, затем обычно следует вазодилатация. А возникающие при этом гипоксия и затем некроз рассматриваются как реперфузионное повреждение [7,8].

Кроме того, что простагландины играют важную роль в реактивности сосудов, они могут привести к индукции фактора роста эндотелия сосудов(VEGF). Он определяется в эндометрии на протяжении всей менструации и участвует в процессе регенерации и образования сосудов, что встречается в пролиферативную фазу цикла. При его чрезмерной индукции наблюдается явление неоваскуляризации, что тоже может рассматриваться как одно из звеньев патогенеза прорывных кровотечений [7].

Известно, что в процесс вовлекаются провоспалительные цитокины и металлопротеиназы (MMPs). Отторжение функционального слоя эндометрия реализуется за счет разрушения внеклеточного матрикса и базальной мембраны, ключевую роль в этом процессе играют MMPs. Они представляют собой группу протеолитических ферментов, которые отвечают за деградацию коллагеновых фибрилл в эндометрии, в особенности, MMP-3 и MMP-9. Активация MMPs происходит за счет локальных цитокинов, выделяемых стромальными клетками эндометрия, лейкоцитами, перицитами и эндотелиальными клетками. Эти локальные механизмы, возможно, обусловливают очаговый характер менструаций, так как часто после менструации обнаруживается большое количество эндометриальных лейкоцитов вокруг спиральных артериол. Эти лейкоциты секретируют MMPs и цитокины, которые приводят к лизису и тканевому распаду эндометрия. На протяжении лютеиновой фазы цикла происходит увеличение мРНК MMP-3 и MMP-9, и секреция активных MMP увеличивается, но при этом наблюдается значительное снижение уровня прогестерона в плазме [9].

Именно на протяжении лютеиновой фазы цикла происходит увеличение лейкоцитарной инфильтрации в строме эндометрия. Эти лейкоциты, окружающие спиральные артериолы, оказывают непосредственное действие на базальную мембрану, эндотелий сосудов и гладкомышечные клетки. Лейкоциты секретируют большое количество различных цитокинов, хемокинов и протеаз. Наиболее известными из них являются триптаза, эластаза и MMPs. Эти ферменты обусловливают потерю структурной целостности коллагенового матрикса в эндометрии и снижение целостности сосудов, что ведет к тканевому разрушению.

Так, на фоне приема КОК увеличивается уровень VEGFs в железистом эпителии эндометрия, повышается экспрессия металлопротеиназ. Кроме того, наблюдается дисфункция клеток эндотелия сосудов. Таким образом, при гистероскопии на поверхности эндометрия видны очаги неоваскуляризации, а также участки аномального ангиогенеза в виде больших, широких в диаметре сосудов с тонкими стенками, что, возможно, обусловливает их кровоточивость [6,7,8].

Таким образом, патогенез прорывных кровотечений на фоне комбинированных оральных контрацептивов остается до конца не установленным. Но не исключается роль изоферментов цитохрома P-450, так как доказано подавление активности системы P-450 в результате использования гормональной контрацепции, что обусловливает изменения функции печени. А с учетом бесконтрольного применения КОК риск развития побочных нежелательных эффектов значительно возрастает.

Литература:

1. Баранов И. И. Комбинированные оральные контрацептивы: принципы индивидуального подбора, предупреждение нежелательной беременности и возможных побочных эффектов, лечебное и профилактическое действие // РМЖ. 2013. № 14. С. 745
2. Jonderko K, Skalba P, Kasicka-Jonderko A, et al. Impact of combined oral contraceptives containing ethinylestradiol on the liver microsomal metabolism. The European journal of contraception & reproductive health care: the official journal of the European Society of Contraception. 2013; 18(4): 284–292
3. LucieBořek-Dohalská, PetraValášková, Věra Černá, MarieStiborová. Role of rat cytochromes P450 in the oxidation of 17α-ethinylestradiol.Environmental Toxicology and Pharmacology.2 0 1 4; 38(3): 852–860 [PubMed]
4. Black A, Francoeur D, Rowe T. SOGC Clinical Practice Guidelines. Canadian Contraception consensus. J Obstet Gynaecol Can 2004;26:143–56 [PubMed]
5. Grossman Barr N. Managing adverse effects of hormonal contraceptives. Am Fam Physician. 2010;82:1499–506. [PubMed]
6. Hapangama DK, Bulmer JN. Pathophysiology of heavy menstrual bleeding. Womens Health (Lond Engl). 2016;12:3–13.
7. Archer DF. Vascular dysfunction as a cause of endometrial bleeding. Gynecol Endocrinol 2012;28(9):688–93
8. Livingstone M, Fraser IS 2002 Mechanisms of abnormal uterine bleeding. Hum Reprod Update 8:60–67
9. Kaneshiro, Bliss et al. Effect of oral contraceptives and doxycycline on endometrial MMP-2 and MMP-9 activity. Contraception 2016, Volume 93, Issue 1, 65–69.