Введение

Современные клинические рекомендации ESC и ACC/AHA постулируют необходимость назначения ДАТТ (ацетилсалициловая кислота + ингибитор P2Y12) сроком на 12 месяцев после острого коронарного синдрома (ОКС) с подъемом и без подъема сегмента ST. Однако за формальным равенством классов рекомендаций скрываются принципиальные различия в фармакодинамике, клинических исходах и профиле безопасности клопидогрела, прасугрела и тикагрелора [1, 2].

Фармакокинетические и фармакодинамические различия: почему это важно

Ключевой недостаток клопидогрела — его статус пролекарства. Для превращения в активный метаболит требуются две последовательные реакции окисления с участием изоферментов цитохрома P450, в первую очередь CYP2C19. Это обусловливает замедленное начало действия: пик ингибирования агрегации тромбоцитов достигается через 6 часов после нагрузочной дозы 300 мг и через 2–4 часа при использовании дозы 600 мг. Кроме того, наблюдается высокая вариабельность ответа: носители аллеля пониженной функции CYP2C19*2 (распространенность промежуточных и медленных метаболизаторов достигает 30 % в европейской популяции) имеют значительно более высокий риск тромботических событий, включая тромбоз стента [3, 4].

Прасугрел и тикагрелор лишены этого недостатка, однако различаются по механизму действия. Прасугрел, также являясь пролекарством, требует лишь одного этапа окисления системой цитохромов (после быстрого гидролиза эстеразами в кишечнике промежуточный тиолактон окисляется CYP3A4 и CYP2B6), поэтому его активация не зависит от полиморфизма CYP2C19. Как и клопидогрел, он относится к тиенопиридинам и необратимо блокирует рецептор тромбоцита. Время наступления эффекта значительно сокращено по сравнению с клопидогрелом — от 30 минут до 1 часа. Стандартная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки; для пациентов старше 75 лет или с массой тела менее 60 кг предусмотрена редуцированная доза 5 мг [5].

Тикагрелор представляет собой принципиально иной класс — циклопентилтриазолопиримидин. Это активное вещество, не требующее обязательной метаболической активации (хотя его основной метаболит AR‑C124910XX также фармакологически активен), что обеспечивает максимально быстрое начало и, что более важно, завершение антитромбоцитарного эффекта благодаря обратимому аллостерическому антагонизму к рецептору P2Y12. Тикагрелор принимается дважды в сутки по 90 мг, не требует коррекции дозы при почечной недостаточности, но метаболизируется изоферментом CYP3A4, что создает риск межлекарственных взаимодействий (например, с мощными индукторами или ингибиторами CYP3A4) [6].

Доказательная база: эффективность и безопасность в цифрах

Исследования CURE и COMMIT исторически закрепили преимущество ДАТТ с клопидогрелом перед монотерапией аспирином. Однако в эру «сильных» ингибиторов P2Y12 клопидогрел рекомендуется только в ситуациях, когда прасугрел или тикагрелор недоступны или противопоказаны [1]. Его главное клиническое преимущество — наиболее благоприятный профиль безопасности в отношении риска кровотечений, что делает его препаратом выбора у коморбидных пациентов с высоким геморрагическим риском [7, 8].

В исследовании PLATO (n = 18 624) тикагрелор превзошел клопидогрел по снижению комбинированной первичной конечной точки (смерть от сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт): 9,8 % против 11,7 % (ОР 0,84; 95 % ДИ 0,77–0,92; p < 0,001). Ключевым отличием от других препаратов стало достоверное снижение относительного риска общей смертности на 22 % (4,5 % против 5,9 %; ОР 0,78; p < 0,001), а также сердечно-сосудистой смертности (4,0 % против 5,1 %; p = 0,001). Частота определенных тромбозов стентов снизилась на 33 %. При этом общая частота больших кровотечений по критериям исследования достоверно не различалась (11,6 % против 11,2 %; p = 0,43), однако отмечен рост не связанных с аортокоронарным шунтированием больших кровотечений по критериям TIMI (2,8 % против 2,2 %; p = 0,03) и по критериям PLATO (4,5 % против 3,8 %; p = 0,03). Характерные побочные эффекты тикагрелора, не связанные с гемостазом, включают одышку (13,8 % против 7,8 % в группе клопидогрела) и бессимптомные желудочковые паузы ≥3 секунд на ЭКГ в первую неделю терапии (5,8 % против 3,6 %; p = 0,01) [5–10].

В исследовании TRITON‑TIMI 38 (n = 13 608) прасугрел продемонстрировал наиболее выраженное снижение ишемических событий. Комбинированная первичная конечная точка составила 9,9 % в группе прасугрела против 12,1 % в группе клопидогрела (ОР 0,81; 95 % ДИ 0,73–0,90; p < 0,001). Особенно значимым было снижение частоты определенных или вероятных тромбозов стентов на 52 % (1,1 % против 2,4 %; ОР 0,48; p < 0,001). Это делает прасугрел препаратом выбора при анатомически сложных чрескожных коронарных вмешательствах (ЧКВ) и высоком риске тромбоза стента. Однако данная эффективность была достигнута ценой достоверного увеличения геморрагических осложнений: общая частота больших кровотечений по критериям TIMI составила 2,4 % против 1,8 % (ОР 1,32; p = 0,03), включая рост фатальных кровотечений (0,4 % против 0,1 %; p = 0,002). Пост-хок анализ выявил три группы пациентов с высоким риском геморрагических осложнений: возраст ≥75 лет, масса тела <60 кг, а также перенесённые в анамнезе острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) или транзиторная ишемическая атака (ТИА). При наличии ОНМК или ТИА в анамнезе применение прасугрела приводило к чистому клиническому вреду, в связи с чем данное состояние является абсолютным противопоказанием. У пожилых и маловесных пациентов клиническая польза препарата нивелировалась за счет роста геморрагических рисков. В то же время у пациентов без указанных факторов риска (базовая когорта) чистая клиническая выгода прасугрела была максимальной, особенно в подгруппе с сахарным диабетом, где польза была выраженной без дополнительного увеличения риска больших кровотечений [5, 11].

Клинический выбор: от универсального подхода к стратификации риска

Универсального «лучшего» антиагреганта не существует. Выбор определяется тремя факторами: тромботическим риском, геморрагическим риском и индивидуальной переносимостью.

Выбор при ОКС с ЧКВ. Согласно действующим рекомендациям ESC по ведению острых коронарных синдромов (2023), более мощные ингибиторы P2Y12 (прасугрел и тикагрелор) имеют строгий приоритет перед клопидогрелом (класс рекомендаций I, уровень доказательности B). При этом у пациентов, направляемых на ЧКВ, прасугрел предпочтительнее тикагрелора (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности B) [3–14].

Прасугрел (10 мг/сут) является препаратом первой линии для «базового» пациента (моложе 75 лет, масса тела >60 кг, без ОНМК/ТИА в анамнезе), у которого известна анатомия коронарного русла и запланировано стентирование. Его ключевое преимущество — максимальная защита от тромбоза стента и рецидива инфаркта миокарда у пациентов с сахарным диабетом и при многососудистом поражении коронарных артерий.

Тикагрелор (90 мг 2 раза в сутки) выступает в качестве альтернативы прасугрелу при ЧКВ у пациентов, не подходящих под критерии «базовой когорты» прасугрела (например, с ОНМК в анамнезе), а также остается препаратом выбора при исходно высоком риске смерти, тяжелой почечной недостаточности (не требует коррекции дозы) или при выборе консервативной стратегии лечения ОКС. Важно отметить, что рутинное назначение тикагрелора до выполнения коронароангиографии (претретмент) при ОКС без подъема сегмента ST в настоящее время не рекомендуется (класс III) [2–11].

Клопидогрел остается препаратом резерва для пациентов с исходно высоким геморрагическим риском (соответствие критериям ARC‑HBR), при наличии строгих противопоказаний к более активным антиагрегантам, их индивидуальной непереносимости или высокой стоимости лечения [3–9].

Особые клинические ситуации. У пациентов старше 75 лет прасугрел в стандартной дозе 10 мг ассоциирован с высоким риском кровотечений без дополнительной ишемической пользы, поэтому при необходимости его назначения рекомендации ESC 2023 предписывают использовать редуцированную дозу 5 мг/сут. При массе тела менее 60 кг снижение поддерживающей дозы прасугрела до 5 мг/сут является строго обязательным (класс рекомендаций I). Тикагрелор и клопидогрел не требуют коррекции дозы в зависимости от возраста и массы тела [11–14].

При наличии ОНМК или ТИА в анамнезе прасугрел абсолютно противопоказан из-за доказанного чистого клинического вреда; препаратом выбора в данном случае выступает тикагрелор [10–14].

У пациентов с риском случайного пропуска доз (особенно при двукратном режиме приёма) тикагрелор имеет фармакодинамическую уязвимость: из-за обратимого характера связывания с рецептором антитромбоцитарный эффект существенно снижается уже через 24–48 часов после последней принятой дозы. Необратимые ингибиторы (прасугрел и клопидогрел) обеспечивают более стабильный блок на протяжении всего жизненного цикла тромбоцита (5–7 дней), что делает их кинетически более «прощающими» при единичных погрешностях в режиме приёма. Однако общая низкая приверженность к терапии остаётся критическим фактором риска тромбоза стента для любого из препаратов [9–13].

Деэскалация терапии — управляемый компромисс . Концепция перехода с прасугрела или тикагрелора на клопидогрел через 1–3 месяца после ОКС (guided или unguided de‑escalation) позволяет уменьшить геморрагические риски без критического повышения ишемических событий. При этом проведение деэскалации в первые 30 дней после индексного события не рекомендуется ввиду крайне высокого риска ранних атеротромботических осложнений [9–13].

Исследование TROPICAL‑ACS (n = 2 610) продемонстрировало, что стратегия деэскалации под контролем агрегометрии (Multiplate) не уступает стандартной терапии прасугрелом в течение 12 месяцев по комбинированной конечной точке (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт, кровотечение ≥2 по шкале BARC): 7,3 % против 9,0 % (p для не меньшей эффективности <0,001). Современные рекомендации ESC (2023) признают возможность деэскалации в качестве альтернативной стратегии снижения геморрагического риска с высоким классом рекомендаций IIa (уровень доказательности A). Это открывает возможность начинать терапию с мощного антиагреганта в остром периоде с последующим контролируемым переходом на более безопасный клопидогрел у пациентов, стабильно перенесших первый месяц, но сохраняющих высокий риск кровотечений [7–14].

Заключение

Эволюция антитромбоцитарной терапии привела к формированию трехступенчатой системы: клопидогрел (базовая безопасность) → тикагрелор (альтернативный мощный агент с доказанным снижением смертности) → прасугрел (приоритетный выбор при ЧКВ для максимальной защиты стента). Выбор препарата после инфаркта миокарда должен основываться не на «силе» антиагреганта как таковой, а на расчете чистой клинической выгоды и персонализированной оценке баланса ишемических и геморрагических рисков для конкретного пациента [7–12].

Алгоритм принятия решения можно представить следующим образом.

1. Оценка ишемического риска: наличие сахарного диабета, анатомически сложного ЧКВ, многососудистого поражения и рецидивирующих тромботических событий в анамнезе.
2. Оценка геморрагического риска с использованием стандартизованных критериев ARC‑HBR.

Далее полученные данные сопоставляются для выбора оптимальной стратегии:

— При высоком ишемическом и низком геморрагическом риске («базовый» пациент без противопоказаний) препаратом выбора при ЧКВ является прасугрел.

— При высоком ишемическом риске, но наличии ограничений к прасугрелу (например, ОНМК или ТИА в анамнезе), либо при консервативной стратегии ведения и низком или умеренном геморрагическом риске назначается тикагрелор.

— При высоком геморрагическом риске (соответствие критериям ARC‑HBR) препаратом выбора изначально становится клопидогрел.

— У пациентов, успешно перенесших острый период (первые 30–90 дней) без повторных ишемических событий, но с тенденцией к росту геморрагических осложнений, целесообразно рассмотреть плановую деэскалацию с переходом на клопидогрел через 1–3 месяца от начала терапии (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности A).

Литература:

1. Secondary prevention of acute coronary syndromes: a summary of the new 2025 Australian guideline / J. Just, D. Brieger, A. Bennett, T. Briffa // Australian Prescriber. — 2026. — Vol. 49. — P. 30–35. — DOI: 10.18773/austprescr.2026.008.
2. International Consensus Statement on Platelet Function and Genetic Testing in Percutaneous Coronary Intervention: 2024 Update // JACC: Cardiovascular Interventions. — 2024. — Vol. 17, No. 22. — DOI: 10.1016/j.jcin.2024.08.027.
3. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy: 2013 update / S. A. Scott, K. Sangkuhl, C. M. Stein [et al.] // Clinical Pharmacology & Therapeutics. — 2013. — Vol. 94, No. 3. — P. 317–323. — DOI: 10.1038/clpt.2013.105.
4. Defining high bleeding risk in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a consensus document from the Academic Research Consortium for High Bleeding Risk / P. Urban, R. Mehran, R. Colleran [et al.] // European Heart Journal. — 2019. — Vol. 40, No. 31. — P. 2632–2653. — DOI: 10.1093/eurheartj/ehz372.
5. P2Y12 Inhibitors for Non–ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome: A Systematic Review and Network Meta-Analysis / T. Fujisaki, T. Kuno, A. Briasoulis [et al.] // Texas Heart Institute Journal. — 2023. — Vol. 50, No. 3. — Art. e227916. — DOI: 10.14503/THIJ-22–7916.
6. Greater Clinical Benefit of More Intensive Oral Antiplatelet Therapy With Prasugrel in Patients With Diabetes Mellitus in the Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel–Thrombolysis in Myocardial Infarction 38 / S. D. Wiviott, E. Braunwald, D. J. Angiolillo [et al.] // Circulation. — 2008. — Vol. 118, No. 16. — P. 1626–1636. — DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.791061.
7. Guided de-escalation of antiplatelet treatment in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention (TROPICAL-ACS) / D. Sibbing, D. Aradi, J. Jacobshagen [et al.] // The Lancet. — 2017. — Vol. 390, No. 10104. — P. 1747–1757. — DOI: 10.1016/S0140–6736(17)32155–4.
8. Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes / S. D. Wiviott, E. Braunwald, C. H. McCabe [et al.]; TRITON-TIMI 38 Investigators // The New England Journal of Medicine. — 2007. — Vol. 357, No. 20. — P. 2001–2015. — DOI: 10.1056/NEJMoa0706482.
9. Ticagrelor or Prasugrel in Patients with Acute Coronary Syndromes / S. Schüpke, J. Neumann, M. Menichelli [et al.]; ISAR-REACT 5 Investigators // The New England Journal of Medicine. — 2019. — Vol. 381, No. 16. — P. 1524–1534. — DOI: 10.1056/NEJMoa1908973.
10. Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes / L. Wallentin, R. C. Becker, A. Budaj [et al.]; PLATO Investigators // The New England Journal of Medicine. — 2009. — Vol. 361, No. 11. — P. 1045–1057. — DOI: 10.1056/NEJMoa0904327.
11. 2021 ACC/AHA/SCAI Guideline for Coronary Artery Revascularization / J. S. Lawton, J. E. Tamis-Holland, S. Bangalore [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. — 2022. — Vol. 79, No. 2. — P. e21–e129. — DOI: 10.1016/j.jacc.2021.09.006.
12. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes / R. A. Byrne, X. Rossello, J. J. Coughlan [et al.] // European Heart Journal. — 2023. — Vol. 44, No. 38. — P. 3720–3826. — DOI: 10.1093/eurheartj/ehad191
13. 2025 ACC/AHA/ACEP/NAEMSP/SCAI Guideline for the Management of Patients With Acute Coronary Syndromes: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines / S. V. Rao, M. L. O'Donoghue, M. Ruel [et al.] // Circulation. — 2025. — Vol. 151, No. 13. — DOI: 10.1161/CIR.0000000000001309.
14. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation / M. S. Sabatine, C. P. Cannon, C. M. Gibson [et al.]; CLARITY-TIMI 28 Investigators // New England Journal of Medicine. — 2005. — Vol. 352, No. 12. — P. 1179–1189. — DOI: 10.1056/NEJMoa050522.