Введение: Рассеянный склероз — это длительное заболевание центральной нервной системы, при котором иммунная система начинает повреждать нервные клетки и их защитную оболочку. Из-за этого возникает воспаление, постепенно ухудшается работа нервной системы и теряются нервные клетки. Со временем такие изменения могут приводить к стойким неврологическим нарушениям. Считается, что развитие болезни связано как с наследственностью, так и с внешними факторами, например вирусными инфекциями, нехваткой витамина D и образом жизни [1]. Несмотря на то что современные методы терапии помогают уменьшить количество обострений и подавляют избыточную активность иммунной системы, они не всегда способны остановить постепенное развитие инвалидности в будущем. Поэтому ученые продолжают искать новые способы лечения, которые смогут воздействовать не только на иммунитет в организме, но и на воспалительные процессы в центральной нервной системе. Одно из перспективных направлений связано с протеинтирозинкиназами — веществами, участвующими в передаче сигналов между иммунными клетками. Особый интерес вызывает тирозин-киназа Брутона (БTK), так как она играет важную роль в работе B-клеток и клеток врожденного иммунитета. Новые исследования показывают, что БTK также может быть связана с поддержанием воспаления в центральной нервной системе при рассеянном склерозе [2]. Сегодня В-клетки считаются одними из главных участников развития рассеянного склероза. Эффективность препаратов, воздействующих на CD20, показала, что эти клетки действительно играют важную роль в контроле заболевания. Однако длительное снижение количества B-клеток может иметь и отрицательные стороны. Например, это способно ослаблять иммунную защиту организма, связанную с выработкой антител, а также нарушать нормальную работу иммунной системы. Поэтому длительное применение такой терапии вызывает вопросы, связанные с безопасностью и возможными нарушениями работы иммунитета [3]. Развитие рассеянного склероза связано с нарушением работы как врожденного, так и приобретенного иммунитета. В этом процессе участвуют Т-клетки, В-клетки и микроглия — иммунные клетки, находящиеся в центральной нервной системе [4]. Когда эти клетки активируются, в нервной ткани возникает хроническое воспаление. Это приводит к повреждению миелина, аксонов и нервных клеток, из-за чего постепенно развиваются стойкие неврологические нарушения и инвалидность [5].

Методы

Данная статья основана на анализе опубликованных научных данных. Для поиска информации использовались крупные биомедицинские базы данных, включая PubMed, Scopus, а также открытые реестры клинических исследований. В обзор были включены рандомизированные клинические исследования, систематические обзоры и метаанализы, посвященные изучению эффективности и безопасности ингибиторов тирозин-киназы при рассеянном склерозе. Основное внимание уделялось исследованиям ингибиторов тирозин-киназы Брутона (БTK), изменениям на МРТ, связанным с активностью очагов поражения, а также клинической оценке инвалидности пациентов по шкале EDSS. Полученные данные были проанализированы и объединены для оценки существующих результатов, понимания механизмов действия терапии и определения ограничений имеющихся исследований.

Результаты и обсуждение

Тирозин-киназа Брутона (БTK) представляет собой внутриклеточный белок, который участвует в передаче сигналов между иммунными клетками и регулирует воспалительные процессы. Этот белок содержится в В-лимфоцитах, а также в клетках миелоидного ряда — макрофагах и микроглии, расположенных в центральной нервной системе. Все эти клетки играют важную роль в развитии рассеянного склероза [6, 7]. (Рис. 1.) При рассеянном склерозе активация БTK в В-клетках усиливает работу B-клеточного рецептора и способствует выработке провоспалительных веществ, таких как интерферон-гамма и фактор некроза опухоли-альфа [6, 8]. Эти вещества активируют CD4+ Т-клетки и поддерживают их превращение в формы, усиливающие воспаление и повреждение миелина и нервных волокон [9]. Кроме того, цитокины, выделяемые B-клетками, воздействуют на клетки врожденного иммунитета. Под их влиянием макрофаги переходят в провоспалительное состояние M1, при котором усиливается их способность разрушать миелин. Это также может приводить к появлению так называемых пенистых клеток, содержащих большое количество липидов, в активных очагах поражения [10]. В центральной нервной системе БTK в микроглии поддерживает воспаление и может способствовать тому, что очаги повреждения миелина со временем сохраняются и увеличиваются. В клетках иммунной системы БTK помогает вырабатывать воспалительные вещества и поддерживает длительную активность иммунитета. Если BTK блокировать с помощью лекарств, эти процессы снижаются: уменьшается активность B-клеток, вырабатывается меньше цитокинов, макрофаги реже переходят в «воспалительный» тип M1, а микроглия становится менее активной (рис. 2). В итоге воспаление в нервной системе уменьшается, а миелин лучше сохраняется. Поэтому этот метод считается перспективным способом лечения рассеянного склероза [11].

Рис. 1. Схема передачи сигналов BTK в B-лимфоцитах, макрофагах и клетках микроглии [2]

Рис. 2. Предполагаемый механизм действия препаратов, блокирующих BTK, при рассеянном склерозе [2]

Источник рисунков: рисунки адаптированы из [2]

В недавном исследовании II фазы препарат эвобрутиниб показал снижение количества активных очагов на МРТ по сравнению с плацебо, особенно при более высоких дозах, например 75 мг один или два раза в сутки. Также у пациентов реже возникали обострения, а состояние по шкале EDSS оставалось более стабильным [12]. Другой препарат — фенебрутиниб, который является селективным и обратимым ингибитором БTK, также показал положительное влияние на показатели активности болезни по данным МРТ. Кроме того, у большинства пациентов не наблюдалось новых рецидивов, что говорит о достаточно устойчивом эффекте лечения [13]. Клинические данные показывают, что на МРТ (Т1 и Т2 режимы) становится меньше активных очагов. Это значит, что воспаление уменьшается и новых повреждений образуется меньше. При более длительном наблюдении у пациентов болезнь часто протекает более стабильно, а ухудшение состояния может замедляться, особенно при рецидивирующей форме РС. В некоторых исследованиях фенебрутиниб помогал удерживать низкую активность болезни примерно до 48 недель [14]. Есть данные и по более тяжелым формам заболевания. Ранние результаты исследований III фазы показывают, что фенебрутиниб может замедлять ухудшение состояния при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе. Это говорит о том, что препарат может помогать не только при воспалении, но и при прогрессировании болезни [15]. Хотя изучались и другие похожие препараты (SYK и JAK ингибиторы), именно ингибиторы тирозин-киназы Брутона сейчас считаются наиболее перспективными [16]. Это связано с тем, что они действуют и на иммунные клетки в крови, и на микроглию в мозге, которые участвуют в развитии воспаления и повреждении нервов [17]. В отличие от некоторых других методов лечения, которые работают только на иммунитет в крови, БTK ингибиторы влияют и на центральную нервную систему. Поэтому они могут быть полезны при разных формах рассеянного склероза [18]. В целом это новый способ лечения, который воздействует сразу на разные части иммунной системы. Ранние результаты выглядят обнадеживающе, но долгосрочные эффекты и безопасность еще продолжают изучаться [19].

Преимущества

Ингибиторы БTK представляют собой новый класс перорально принимаемых препаратов, которые модулируют множество иммунных путей, участвующих в патогенезе рассеянного склероза. В отличие от традиционных методов лечения, модифицирующих течение заболевания, которые в основном подавляют периферическую иммунную активность, эти препараты влияют как на адаптивный, так и на врожденный иммунитет, включая B-клетки, макрофаги и микроглию [17]. Важным преимуществом данных препаратов является их способность проникать через гематоэнцефалический барьер и воздействовать на иммунные процессы в центральной нервной системе. Это свойство особенно важно при прогрессирующем рассеянном склерозе, где воспаление внутри центральной нервной системы продолжает повреждать ткани. Пероральный прием также обеспечивает практические преимущества с точки зрения приверженности лечению и удобства для пациента. Кроме того, их более целенаправленный иммуномодулирующий профиль может снизить широкое системное подавление иммунитета [19].

Ограничения

Несмотря на хорошие первые результаты, у этих препаратов есть ограничения. Большинство данных получено из ранних клинических исследований, поэтому информации о долгосрочной эффективности и безопасности пока мало. Среди возможных побочных эффектов отмечают повышенный риск инфекций и временное повышение печеночных ферментов, поэтому пациентам нужен контроль анализов. Также пока недостаточно данных о том, как эти препараты влияют на медленное прогрессирование инвалидности. Чтобы точно понять их эффективность и подобрать правильные дозы, нужны более длительные и крупные исследования [19]. В настоящее время для лечения рассеянного склероза одобрено более 20 препаратов, которые влияют на течение болезни. Такой прогресс во многом стал возможен благодаря использованию МРТ: врачи оценивают активность болезни по очагам на Т1-изображениях с контрастом, которые служат показателем воспаления в исследованиях [20, 21]. Сильнодействующие препараты, включая моноклональные антитела против CD20, значительно уменьшают острое воспаление и образование новых очагов в центральной нервной системе [22, 23]. В целом, несмотря на большое количество современных препаратов для лечения рассеянного склероза, болезнь до конца не контролируется. У многих пациентов инвалидность продолжает постепенно нарастать даже без новых обострений или активных очагов на МРТ. Этот процесс называется прогрессированием, независимым от обострений (PIRA) [23].

Заключение

Ингибиторы BTK являются перспективным новым направлением в лечении рассеянного склероза. Они могут влиять на течение болезни и уменьшать воспаление, поэтому рассматриваются как препараты будущего. Однако, чтобы точно понять их эффективность и безопасность, а также определить их место в обычной клинической практике, нужны дополнительные крупные клинические исследования.

Литература:

1. Rodriguez, M. S. The immune response in multiple sclerosis / M. S. Rodriguez, M. F. Farez, F. J. Quintana. — Текст: непосредственный // Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease. — 2022. — № 17(1). — С. 121–139.https://doi.org/10.1146/annurev-pathol-052920–040318

2. Bruton tyrosine kinase inhibitors for multiple sclerosis / J. Krämer, A. Bar-Or, T. J. Turner, H. Wiendl. — Текст: непосредственный // Nature Reviews Neurology. — 2023. — № 5. — С. 289–304. https://doi.org/10.1038/s41582–023–00800–7

3. Torke, S. Inhibition of Bruton’s tyrosine kinase as a novel therapeutic approach in multiple sclerosis / S. Torke, M. S. Weber. — Текст: непосредственный // Expert Opinion on Investigational Drugs. — 2020. — № 10. — С. 1143–1150.https://doi.org/10.1080/13543784.2020.1807934

4. Rodríguez, M. S. The immune response in multiple sclerosis / M. S. Rodríguez, M. F. Farez, F. J. Quintana. — Текст: непосредственный // Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease. — 2022. — № 17. — С. 121–139.https://doi.org/10.1146/annurev-pathol-052920–040318

5. Placebo-controlled trial of an oral BTK inhibitor in multiple sclerosis / S. L. Hauser, A. Bar-Or, J. A. Cohen, al et. — Текст: непосредственный // New England Journal of Medicine. — 2019. — № 380(25). — С. 2406–2417. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1901981

6. Hemmer, B. Immunopathogenesis and immunotherapy of multiple sclerosis / B. Hemmer, al et. — Текст: непосредственный // Nature Reviews Immunology. — 2020. — № 20(9). — С. 545–558.https://www.nature.com/articles/ncpneuro0154

7. Multiple sclerosis / Reich, S. D, Lucchinetti [и др.]. — Текст: непосредственный // New England Journal of Medicine. — 2018. — № 378(2). — С. 169–180. https://pure.johnshopkins.edu/en/publications/multiple-sclerosis-24/

8. Rip, J. Bruton’s tyrosine kinase inhibition in multiple sclerosis / J. Rip, al et. — Текст: непосредственный // International Journal of Molecular Sciences. — 2021. — № 22(9). — С. 4492. https://link.springer.com/article/10.1007/s11910–022–01229-z

9. Li, R. Reassessing B cell contributions in multiple sclerosis / R. Li, K. R. Patterson, A. Bar-Or. — Текст: непосредственный // Nature Immunology. — 2018. — № 7. — С. 696–707. https://www.nature.com/articles/s41590–018–0135-x?error=cookies_not_supported&code=f4b1e4af-a57d-400d-aa2e-2cb0dacb617e

10. Vogel, D Y S Macrophages in inflammatory multiple sclerosis lesions have an intermediate activation status / D Y S Vogel. — Текст: непосредственный // Journal of Neuroinflammation. — 2013. — № 10, 35.https://link.springer.com/article/10.1186/1742–2094–10–35

11. Haselmayer, P. Efficacy and pharmacodynamic modeling of the BTK inhibitor evobrutinib in autoimmune disease models / P. Haselmayer, al et. — Текст: непосредственный // Journal of Immunology. — 2019. — № 10. — С. 2888–2906. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30988116/

12. Safety and efficacy of fenebrutinib in relapsing multiple sclerosis (FENopta): A multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial and open-label extension study / Bar-Or, A., Dufek [и др.]. — Текст: непосредственный // The Lancet Neurology. — 2025. — № 24(8). — С. 656–666. https://doi.org/10.1016/S1474–4422(25)00174–7

13. Roche provides update on multiple sclerosis research program / Roche. — Текст: электронный // roche.com: [сайт]. — URL: https://www.roche.com/media/releases/med-cor- 2023–05–17

14. Reuters Roche’s multiple sclerosis drug fenebrutinib meets goal in late-stage trial / Reuters. — Текст: электронный // Reuters: [сайт]. — URL: https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/roches-multiple-sclerosis-drug-fenebrutinib-meets-goal-late-stage-trial- 2026–02–07/

15. Kleinschnitz, C. Bruton’s tyrosine kinase inhibition in multiple sclerosis: Current evidence and future perspectives / C. Kleinschnitz, H. Wiendl. — Текст: непосредственный // Frontiers in Immunology. — 2023. — № 14. — С. 10100639. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.10100639

16. Reich, D. S. Safety and efficacy of tolebrutinib, an oral brain-penetrant Bruton’s tyrosine kinase inhibitor, in relapsing multiple sclerosis: A phase 2b randomized clinical trial / D. S. Reich, al et. — Текст: непосредственный // The Lancet Neurology. — 2023. — № 22(9). — С. 729–738. https://doi.org/10.1016/S1474–4422(21)00237–4

17. Bruton tyrosine kinase inhibitors for multiple sclerosis / Krämer, J., Bar-Or [и др.]. — Текст: непосредственный // Nature Reviews Neurology. — 2023. — № 19(5). — С. 289–304. https://doi.org/10.1038/s41582–023–00800–7

18. Surrogate endpoints for EDSS worsening in multiple sclerosis / M. P. Sormani, L. Bonzano, L. Roccatagliata [и др.]. — Текст: непосредственный // Neurology. — 2010. — № 4. — С. 302–309. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3181ea15aa

19. A review of Bruton’s tyrosine kinase inhibitors in multiple sclerosis / L. Airas, R. A. Bermel, T. Chitnis [и др.]. — Текст: непосредственный // CNS Neuroscience & Therapeutics. — 2024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38638671/

20. Sormani, M. P. MRI lesions as a surrogate for relapses in multiple sclerosis: A meta-analysis of randomized trials / M. P. Sormani, P. Bruzzi. — Текст: непосредственный // The Lancet Neurology. — 2013. — № 12(7). — С. 669–676. https://doi.org/10.1016/S1474–4422(13)70103–0

21. Clinical perspectives on the molecular and pharmacological attributes of anti-CD20 therapies for multiple sclerosis / Bar-Or, A., O’Brien [и др.]. — Текст: непосредственный // CNS Drugs. — 2021. — № 35(9). — С. 985–997. https://doi.org/10.1007/s40263–021–00843–8

22. Anti-CD20 therapies in multiple sclerosis: From pathology to the clinic / S. J. de, E. Maillart, A. Gueguen [и др.]. — Текст: непосредственный // Frontiers in Immunology. — 2023. — № 14. — С. 1004795. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1004795

23. Contribution of relapse-independent progression vs relapse-associated worsening to overall confirmed disability accumulation in typical relapsing multiple sclerosis in a pooled analysis of 2 randomized clinical trials / L. Kappos, J. S. Wolinsky, G. Giovannoni [и др.]. — Текст: непосредственный // JAMA Neurology. — 2020. — № 77(9). — С. 1132–1140.https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.1568