Бронхиальная астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, сопровождающееся их гиперреактивностью, которое проявляется повторными эпизодами одышки, затруднения дыхания, чувства сдавления в груди и кашля, возникающими преимущественно ночью или ранним утром.
Бронхиальная астма является серьезной проблемой глобального здравоохранения. От этого хронического расстройства дыхательной системы страдают 5–10 % людей всех возрастов. По данным ВОЗ, в мире насчитывается почти 235 миллионов человек с диагнозом бронхиальная астма, а согласно подсчетам «Глобальных отчетов об астме» (за 2014 год) — 334 миллиона.
Цель. Анализ и оценка эффективности препаратов моноклональных антител в терапии атопической бронхиальной астмы.
Материалы иметоды. Были использованы данные клинических исследований, материалы отечественных и зарубежных статей.
Результаты иобсуждения. Астматические дыхательные пути вызывают дисрегуляцию иммунных реакций как патологический ответ на безвредный в других отношениях аллерген. Нарушения регуляции иммунной системы, наблюдаемые при астме, опосредованы обеими клетками врожденной и адаптивной иммунной системы. На первом этапе дендритные клетки, расположенные ниже эпителия дыхательных путей, при контакте с аллергенами из просвета дыхательных путей, перерабатывают их в более мелкие пептиды, которые затем представляются наивным Т-клеткам в региональных лимфатических узлах. Здесь, в присутствии интерлейкина-4 (IL-4), антигены активируют Т-хелперные клетки и индуцируют их дифференцировку в Т-хелперные клетки типа 2 (Th2), которые мигрируют в слизистую оболочку дыхательных путей, где высвобождают большое количество классических цитокинов, таких как IL-4, IL-9 и IL-13, IL-3, IL-5 и гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF). Эти медиаторы оказывают последующее воздействие на другие иммунные клетки, например, IL-3 дифференцирует тучные клетки слизистой оболочки, которые присутствуют в эпителии бронхов или под ним в месте воспаления, в то время как GM-CSF совместно с IL-3 и IL-5 благоприятствует пополнению, созреванию и выживанию эозинофилов, которые являются преобладающим типом клеток вокруг бронхиальной астмы. Затем эозинофилы высвобождают катионные белки, ответственные за цитотоксическое действие на эпителиальные клетки, наблюдаемые при астме. В В-клетках рекомбинация иммуноглобулинов с переключением на продукции классов IgE. Антитела IgE связываются с высокоаффинным рецептором IgE, экспрессируемым на тучных клетках. После повторного заражения аллергеном, IgE перекрестно связывает IgE-рецептор с высокой аффинностью, связанный с клеточной поверхностью тучных клеток, и активирует последующее высвобождение предварительно образованных бронхоспазматических провоспалительных медиаторов, таких как гистамин, лейкотриены, цитокины или хемокины
В настоящее время терапия астмы включает применение следующих лекарственных препаратов:
– для подавления аллергического воспаления — глюкокортикоиды, антилейкотриеновые препараты и стабилизаторы мембран тучных клеток;
– для предупреждения и снятия бронхоспазма — B2-адреномиметики, М-холиноблокаторы и спазмолитики миотропного действия (метилксантины).
Несмотря на значительные успехи в лечении бронхиальной астмы, достигнутые благодаря использованию ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) и комбинаций ИГКС с длительно действующими B2-агонистами (ДДБА), эпидемиологические и клинические исследования показывают, что контроль болезни остается неудовлетворительным.
Последние терапевтические стратегии были сосредоточены на нейтрализации отдельных эффекторных молекул, таких как IgE (омализумаб) и IL-9 (MEDI-528), или на блокаде рецепторов, например, мутированной формой IL-4 (питракинра), которая связывается с IL-4Rα цепь и блокирует связывание IL-4 и IL-13.
Омализумаб является в настоящее время единственным иммунобиологическим препаратом, рекомендованным для лечения среднетяжелой и тяжелой атопической бронхиальной астмы у взрослых и детей старше 12 лет, симптомы которой не удается адекватно контролировать ингаляционными глюкокортикостероидами.
Омализумаб представляет собой препарат рекомбинантных гуманизированных моноклональных антител к Fc-фрагменту IgE, который предотвращает связывание IgE с его высокоаффинным рецептором на тучных клетках и базофилах. Таким образом, омализумаб не взаимодействует с уже фиксированными на мембранах тучных клеток иммуноглобулинами (в противном случае это могло бы вызвать развитие анафилактической реакции). Уменьшение количества связанных IgE на мембранах эффекторных клеток снижает высвобождение медиаторов при контакте с аллергеном. Кроме того, омализумаб уменьшает экспрессию FcêR1 на базофилах и тучных клетках, снижая их способность связывать IgE.
Взаимодействие омализумаба со свободно циркулирующими IgE приводит к снижению их уровня в крови на 99 %. Через 3 мес. от начала лечения у пациентов высвобождение гистамина базофилами снижается на 90 %, доказано снижение экспрессии рецепторов FcR1 на мембранах базофилов, моноцитов и дендритных клеток уже на 7-й день лечения. Анти-IgE-терапия влияет как на раннюю, так и на позднюю фазу аллерген индуцированного иммунного ответа.
Проведено большое количество контролируемых рандомизированных исследований, показавших эффективность омализумаба у больных атопической бронхиальной астмой. Основными показателями эффективности анти-IgE-терапии практически во всех исследованиях были снижение частоты обострений бронхиальной астмы, снижение потребности в экстренной медицинской помощи и госпитализациях, уменьшение дозы системных и ингаляционных глюкокортикостероидов, улучшение качества жизни пациентов. Существенно, что все многочисленные исследования солидарны в своих позитивных оценках этого нового вида базисной терапии бронхиальной астмы. Три больших рандомизированных плацебоконтролируемых исследования, включавшие в общей сложности 1318 пациентов, показали значительное снижение частоты обострений бронхиальной астмы, потребности в госпитализациях и использовании ИГКС у больных на фоне лечения омализумабом. В последующем метаанализе было выявлено особое преимущество анти-IgE-терапии для пациентов с высоким риском фатальной астмы. Согласно данным, ежегодное количество обострений у больных снижалось на 38 % (р < 0,0001), а количество визитов за экстренной медицинской помощью — на 47 % (р < 0,0001), по сравнению с группой, получавшей плацебо. Улучшение качества жизни больных бронхиальной астмой было продемонстрировано во многих исследованиях.
Безопасность омализумаба. Теоретическая возможность тяжелых побочных реакций на фоне лечения омализумабом невелика. Препарат связывается только со свободным IgE в крови и не может взаимодействовать с уже связанным рецепторами эффекторных клеток IgE. В исследования безопасности омализумаба было включено более 5000 пациентов. В этих исследованиях частота развития нежелательных явлений была невысокой, побочные эффекты ограничивались преимущественно локальными реакциями в местах инъекций. Частота нежелательных явлений и их структура не различалась с группой плацебо. Проведенный постмаркетинговый анализ безопасности омализумаба показал, что на протяжении 2 лет омализумаб получали около 40 000 пациентов, из них у 35 больных зарегистрирован 41 эпизод анафилаксии, возможно, связанной с омализумабом, за весь период лечения. Эти показатели сопоставимы с зафиксированной ранее частотой анафилаксии, составляющей 0,09 %. Летальных исходов в результате этих осложнений лечения не было.
Выводы
– учитывая опыты применения омализумаба, доказано, что омализумаб (Ксолар) является эффективным и безопасным препаратом в терапии тяжелой аллергической (IgE-обусловленной) БА, не контролируемой высокими дозами ИГКС в комбинации с ДДБА или другими препаратами (антилейкотриеновые, теофиллины), у детей (с 6 лет), подростков и взрослых;
– омализумаб значимо снижает частоту обострений БА, редуцирует симптомы, потребность в короткодействующих b2-агонистах (КДБА), системных (оральных) ГКС, улучшает контроль БА и повышает качество жизни больных;
– омализумаб следует рассматривать как терапию второй линии для пациентов с персистирующей аллергической астмой от средней до тяжелой степени, которая не полностью контролируется стандартной терапией;
– в настоящее время нет четких рекомендаций относительно длительности лечения омализумабом. Омализумаб предполагает длительную терапию, но как долго ее следует проводить и как долго сохраняется эффект после ее прекращения, может ли терапия омализумабом изменить тяжелое течение БА — вопросы, которые активно изучаются в настоящее время.
Литература:
- Lambrecht BN, Hammad H. The immunology of asthma. Nat Immunol (2015) 16:45–56. doi:10.1038/ni.3049;
- Humbert M., Beasley R., Ayres J. et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE // Allergy. — 2005. — V. 60. —P. 309–316;
- Schulman E. S. Development of a monoclonal anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) for the treatment of allergic respiratory disorders // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2001. — V. 164. —S6–S11;
- T. V. Kulichenko Omalizumab: expanded opportunities for the atopic diseases treatment, 2009;
- Effect of omalizumab on patients with chronic urticaria: issues with the determination of autoimmune urticaria // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2008. — V. 100(1). — P. 88;
- Williams P. B., Sheppard J. D., Thomas R. Lee. Omalizumab: a future innovation for treatment of severe ocular allergy // Expert Opin. Biol. Ther. — 2005. — V. 5 (12). — P. 1603–1609;
- Cox L., Platts$Mills T. A., Finegold I. et al. American Academy of Allergy, Asthma and Immunology/American College of Allergy, Asthma and Immunology Joint Task Force report on omalizumab-associated anaphylaxis // J. Allergy Clin. Immunol. — 2007. —V. 120. — P. 1373–1377;
- Deniz Y. M., Gupta N. Safety and tolerability of omalizumab (Xolair), a recombinant humanized monoclonal anti-IgE antibody //Clin. Rev. Allergy Immunol. — 2005. — V. 29. — P. 31–48.
