Атеросклероз и ассоциированные с ним поражения внутренних органов (ИБС, инсульт, нефросклероз) самые распространенные хронические заболевания в развитых странах, осложнения которых являются причиной заболеваемости, потери трудоспособности и смерти населения.
Цель. Анализ и оценка эффективности современных подходов гиполипидемической терапии в снижении сердечно-сосудистого риска.
Материалы иметоды. Были использованы данные отечественных и зарубежных статей.
Результаты иобсуждения. Атеросклероз — системное поражение артерий крупного и среднего калибра, сопровождающееся накоплением липидов, разрастанием фиброзных волокон, дисфункцией эндотелия сосудистой стенки и приводящее к местным и общим расстройствам гемодинамики.
В развитии атеросклероза принимают участие многие факторы (наследственность, малоподвижный образ жизни, ожирение, артериальная гипертензия, гормональный дисбаланс и др.), однако существенную роль в формировании атеросклеротической бляшки отводится повышению уровня холестерина (ЛПНП). За последние 30 лет доминирующей группой препаратов, применяемых при дислипидемиях, являются статины. Они доказали свою эффективности в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых событий. Однако у каждого пятого человека, принимающего статины, не удается достичь целевых показателей холестерина. Кроме того, некоторые пациенты не переносят статины из-за развития побочных реакций, среди которых миалгия и поражение печени.
Важную роль в регуляции метаболизма ЛПНП играет пропротеиновая конвертаза субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9). PCSK9 участвует в разрушении рецепторов ЛПНП (Р-ЛПНП), ответственных за клиренс частиц ЛПНП из кровотока в гепатоциты. В настоящее время идентифицированы мутации в гене PCSK9, приводящие как к повышению, так и снижению способности конвертазы разрушать Р-ЛПНП. В первом случае резко повышается риск возникновения ИБС, так как имеет место снижение количества Р-ЛПНП. Во втором случае, напротив, происходит повышение экспрессии Р-ЛПНП,снижение ЛПНП и риска развития коронарной болезни сердца. Исследования показали, что 1 из 50 афроамериканцев имеет мутацию в гене PCSK9, чем обусловлен низкий риск развития сердечно-сосудистой патологии.
Любое фармакологическое или генетическое вмешательство в этот сигнальный путь, например, с помощью низкомолекулярного ингибитора PCSK9 (т. е. ингибирование белка моноклональными антителами) или путем подавления гена PCSK9 (т. е. генетическое ингибирование с помощью CRISPR/CAS9) снижает ЛПНП и уменьшает шансы развития ИБС. Так, зарегистрированные в России препараты таргетной терапии Эволокумаб (торговое название Репата) и Алирокумаб (Пралуент) на клинических испытаниях показали, что монотерапия ингибиторами PCSK9 приводит к снижению уровня ЛПНП в среднем на 75–90 % от исходного. Тем не менее, самостоятельно их используют только при непереносимости статинов. В остальных случаях- в комбинации с ними и со средствами на основе эзетимиба.
В настоящее время стало возможным редактирование генома при помощи CRISPR/CAS9. CRISPR/CAS9-метод, основанный на противовирусной защите бактерий. Для этого в организм вводят векторы, в которых закодированы Cas-ген, ответственный за экспрессию эффекторных белков, обладающих эндонуклеазной активностью, и CRISPR — кассета, в составе которого имеется спейсер, идентичный гену PCSK9. Таким образом, экспрессия генов CRISPR/CAS 9 приводит к образованию интерференционного функционального модуля, атакующего ген PCSK9. Проведенные опыты на мышах, которым вводили CRISPR/CAS9, нацеленные против гена PCSK9 в печени, показали что уровень мутагенеза PCSK9 в печени достигал>50 %. Это привело к снижению уровня PCSK9 в плазме, повышению уровня печеночных Р-ЛПНП и снижению уровня холестерина в плазме на 35–40 %.
Рис. 1. Механизм достижения гиполипидемического эффекта при применении CRISPR/CAS9 технологии
Выводы
- Несмотря на широкое применение гиполипидемичких препаратов (статинов) для снижения уровня липидов, многие пациенты с высоким сердечно-сосудистым риском продолжают демонстрировать неудовлетворительные уровни холестерина и испытывают клинические проявления. Это подчеркивает постоянную необходимость разработки дополнительных стратегий для достижения более эффективного снижения риска у большинства пациентов.
- Клинические испытания ингибиторов PCSK9 эволикумаб и алирокумаб в комбинации со статинами показали более высокое снижение уровня ЛПНП в сравнении с монотерапией статинами. Эффективность комбинации была, как минимум, на 60 % выше. Среди людей, принимавших эволикумаб в течение 1 года, среднее значение ЛПНП составляло 1,3 ммоль/л. Более низкого показателя не удавалось достичь ни в одном из ранее известных исследований гиполипидемических средств. Поэтому ингибиторы PCSK9 являются наиболее эффективной группой лекарственных средств, снижающие уровень ЛПНП.
- Экспериментальные исследования показали, что применение технологии CRISPR/CAS9 на лабораторных животных позволяет добиться эффективного снижения уровня “атерогенных” липопротеинов. И внедрение данной методики коррекции дислипидемий для снижения сердечно-сосудистого риска окажется весьма перспективным.
Литература:
- Abifadel M, Varret M, Rabes JP, Allard D, Ouguerram K, Devillers M, et al. Мутации в PCSK9 вызывают аутосомно-доминантную гиперхолестеринемию. Nat Genet. 2003; 34 (2): 154–6
- Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, Ray KK, Packard CJ, Bruckert E, et al. Липопротеины низкой плотности вызывают атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания. 1. Данные генетических, эпидемиологических и клинических исследований. Консенсусное заявление Консенсус-группы Европейского общества атеросклероза. Eur Heart J. 2017; 38 (32): 2459–72.
- Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, et al. Эффективность и безопасность более интенсивного снижения холестерина ЛПНП: метаанализ данных от 170 000 участников в 26 рандомизированных исследованиях. Ланцет. 2010; 376 (9753): 1670–81.
- Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, et al. Эзетимиб добавляют к терапии статинами после острых коронарных синдромов. N Engl J Med. 2015; 372 (25): 2387–97.
- Banach M, Rizzo M, Toth PP, Farnier M, Davidson MH, Al-Rasadi K, et al. Непереносимость статинов — попытка единого определения. Позиционный документ международной экспертной группы по липидам. Arch Med Sci. 2015; 11 (1): 1–23.
- Scherer DJ, Нельсон AJ, Psaltis PJ, Николс SJ. Ориентация на холестерин липопротеинов низкой плотности с ингибиторами PCSK9. Intern Med J. 2017; 47 (8): 856–65.7
- Коэн Джей Си, Бурвинкль Е, Мосли THJ, Хоббс ХХ. Вариации последовательности в PCSK9, низкий уровень ЛПНП и защита от ишемической болезни сердца. N Engl J Med. 2006; 354 (12): 1264–72
- Ниссен С. Е., Строес Е., Дент-Акоста Р. Э., Розенсон Р. С., Леман С.Дж., Саттар Н. и др. Эффективность и переносимость эволокумаба против эзетимиба у пациентов с мышечной непереносимостью статинов: рандомизированное клиническое исследование Гаусс-3. JAMA. 2016; 315 (15): 1580–90.
- Робинсон Дж., Недергаард Б. С., Роджерс В.Дж., Фиалков Дж., Нейтель Дж.М., Рамстад Д. Эффект эволокумаба или эзетимиба, добавляемых к терапии статинами средней или высокой интенсивности, на снижение уровня ЛПНП-Х у пациентов с гиперхолестеринемией: рандомизированное клиническое исследование LAPLACE-2, JAMA. 2014; 311: 1870.
- Cong L, Ran FA, Cox D, Lin S, Barretto R, Habib N, Hsu PD, Wu X, Jiang W, Marraffini LA, Zhang F. Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systems. Science. 2013;339:819–823.
- Abifadel M, Varret M, Rabès JP, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003;34:154–156
