Ревматоидный артрит-хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся деструктивным полиартритом. Хотя его этиология и патогенез на сегодняшний момент остается до конца не выясненным, последние совокупные данные свидетельствуют о ключевой роли в развитии патологического процесса Т-клеточного звена иммунного ответа и провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроз опухолей-a (ФНО-а), ИЛ-6, ИЛ-1. Поэтому они считаются оптимальными терапевтическими мишенями.
Цель. Анализ и оценка эффективности применения моноклональных антител групп ингибиторов ФНО-а и блокаторов интерлейкиновых рецепторов в терапии ревматоидного артрита.
Материалы иметоды. Были использованы данные клинических исследований, материалы отечественных и зарубежных статей.
Результаты иобсуждения. Фактически, новые методы лечения, нацеленные на Т-клетки и провоспалительные цитокины, с использованием биологических агентов, включая моноклональные антитела, были широко разработаны. Среди них противовоспалительная цитокиновая терапия, такая как анти-ФНО-а -терапия, показала превосходную эффективность, и некоторые из них в настоящее время принимаются в качестве новой многообещающей терапии при РА.
В группу ингибиторов ФНО-а входят такие препараты, как инфликсимаб, этанерцепт, цертолизумаб, голимумаб, адалимумаб. Эти препараты оказывают многообразные эффекты на процессы ревматоидного воспаления: снижается активность размножения синовиальных фибробластов, подавляется миграция иммунных клеток в очаг воспаления, тормозится ангиогенез, снижается синтез и секреция других цитокинов. Таким образом подавляется формирование и прогрессирование паннуса, разрушение хряща и эрозия костной ткани.
Результатами клинического исследования (на базе ГУ Института ревматологии РАМН), в котором были задействованы 75 больных с РА с высокой активностью по DAS 28, где в качестве критериев оценки терапевтического эффекта инфликсимаба использовались критерии АКР и динамика показателей активности болезни DAS 28, показали, что назначение препарата привело к заметному клиническому улучшению. Уже через неделю после первой инфузии 20 %-ное улучшение по критериям АКР было достигнуто у 74 % больных. После 2-й инфузии наблюдалось достоверное улучшение основных критериев лечебного эффекта, а после 3-й инфузии средние величины СОЭ и СРБ нормализовались. Снижение уровня ревматоидного фактора произошло через 6 недель.
Рис. 1. Динамика количества воспалительных и болезненных суставов при назначении инфликсимаба
Рис. 2. Динамика боли, утренней скованности и утомляемости при лечении инфликсимабом
Рис. 3. Динамика СРБ под влиянием инфликсимаба
Рис. 4. Динамика ревматоидного фактора при назначении инфликсимаба
В развитии аутоиммунного воспаления важную роль играют интерлейкины, которые, как и ФНО, относятся к провоспалительным цитокинов. Основными представителями этой группы являются ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-17. Функция интерлейкинов — это контроль процессов дифференцировки, пролиферации и апоптоза иммунных клеток который осуществляется через соответствующие гены-мишени. В группу блокаторов интерлейкиновых рецепторов входят такие лекарственные препараты, как тоцилизумаб (ИЛ-6R), канакинумаб (ИЛ-1-R), секукинумаб (ИЛ-17 R).
В настоящее время гиперпродукция ИЛ-6 рассматривается как доказанный (или предполагаемый) компонент иммунопатогенеза широкого круга заболеваний человека. Тоцилизумаб является первым ингибитором ИЛ-6, зарегистрированным для лечения РА (и системного варианта ювенильного идиопатического артрита — ЮИА), представляет собой гуманизированные моноклональные антитела (IgG1), которые, связываясь с мИЛ-6Р и рИЛ-6Р, ингибируют оба сигнальных пути ИЛ6-зависимой клеточной активации. При различных клинических субтипах РА (в том числе при раннем РА), тоцилизумаб (в комбинации с МТ) в виде парентеральных или подкожных инъекций не уступает по эффективности другим ГИБП, его применение позволяет преодолеть резистентность к ингибиторам ФНО-α. К достоинствам ТЦЗ следует отнести более высокую эффективность при монотерапии, чем других ГИБП, по крайней мере ингибиторов ФНО-α.
Выводы
Данные клинических исследований свидетельствуют о высокой эффективности и достаточно хорошей переносимости препаратов моноклональных антител против ФНО и интерлейкиновых рецепторов (в сочетании с МТ) у пациентов РА. Это проявляется в быстрой (часто уже после первой инфузии) выраженной положительной динамике показателей, отражающих активность воспаления суставов, — таких как число воспаленных и болезненных суставов, СОЭ, СРБ. Особенно показательно относительно частое развитие клинических ремиссий. Переносимость препаратов была удовлетворительной. Полученные результаты свидетельствуют о высоком лечебном потенциале и перспективности применения препаратов ингибиторов ФНО-а и блокаторов интерлейкиновых рецепторов в ревматологии.
Литература:
- Maini R. N., St Clair E. W., Breedveld F. et al. Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor α monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomized phase III trial. Lancet, 1999, 354, 932–939.
- Wang L, Wang FS, Gershwin ME. Human autoimmune diseases: a comprehensive update. J Intern Med. 2015;278:369–95. doi: 10.1111/joim.12395
- Насонов Е. Л., Александрова Е. Н., Новиков А. А. Аутоиммунные ревматические заболевания — проблемы иммунопатологии и персонифицированной терапии. Вестник Российской академии медицинских наук.
- Siebert S, Tsoukas A, Robertson J, McInnes I. Cytokines as therapeutic targets in rheumatoid arthritis and other inflammatory diseases. Pharmacol Rev. 2015;67(2):280–309. doi: 10.1124/pr.114.009639
- Насонов ЕЛ. Фармакотерапия ревматоидного артрита: новая стратегия, новые мишени. Научно-практическая ревматология. 2017;55(4):409–19
- G. V. Lukina, Y. A. Sigidin, E. S. Posdnyakova, E. L. Luchihina, D. E. Karateev, E. L. Nasonov Infliximab in the therapy of rheumatoid arthritis
- Насонов Е. Л., ред. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. М.: ИМА-ПРЕСС, 2013 [Nasonov EL, ed. Genno-inzhenernye biologicheskie preparaty v lechenii revmatoidnogo artrita [Genetically engineered biological drugs in the treatment of rheumatoid arthritis]. Moscow: IMA-PRESS, 2013 (In Russ.)]
