Современные подходы к лечению ВИЧ-инфекции

В настоящее время основой лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией является антиретровирусная терапия (АРТ), позволяющая добиться контролируемого течения заболевания, основанная на одновременном использовании нескольких антиретровирусных препаратов, действующих на разные этапы жизненного цикла ВИЧ [3].Было доказано, что раннее начало АРТ позволяет достичь не только улучшения клинического прогноза заболевания, но и снижения уровня распространенности ВИЧ-инфекции в популяции. АРТ предполагает использование комбинации трех или более АРВ-препаратов для достижения адекватной вирусной супрессии [2].

Ключевые слова: антиретровирусная терапия, вирус иммунодефицита человека, побочные эффекты, рекомендации, ВОЗ, схемы лечения.

Число ВИЧ-инфицированных пациентов увеличивается с каждым годом. Количество инфицированных и больных ВИЧ- инфекцией в стране за период с 1987 по 2008 гг. превысило 400 тыс. человек [11]. По статистическим данным, на период начала 2017 года насчитывалось 36,7 миллионов заболевших, 2,1 миллиона детей. В России на 1 миллион граждан приходится 168 тысяч случаев ВИЧ-инфекции [8].

Наиболее распространенным и эффективным методом лечения ВИЧ- инфекции является антиретровирусная терапия (АРТ) [4]. Благодаря АРТ ВИЧ-инфекция из заболевания с неизбежным смертельным исходом превратилась в управляемое хроническое заболевание [7]. Основными задачами АРТ является максимальное снижение концентрации вирусной РНК в организме человека на длительный срок, а также сохранение или восстановление функций иммунной системы, сведение к минимуму числа осложнений и смертности от ВИЧ-инфекции, повышение качества жизни больного [2]. По рекомендациям ВОЗ антиретровирусную терапию рекомендовано предлагать на ранних стадиях, из-за доказанной большей ее эффективности [5].

По механизму действия выделяют следующие группы препаратов: ингибиторы проникновения, ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы интегразы, ингибиторы протеазы [3]. В 1985 г. начались клинические испытания первого антиретровирусного препарата азидотимидин (зидовудин), в начале 90-х годов появились еще несколько препаратов, относящиеся группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ)- диданозин (ddI), зальцитабин (ddC), ставудин (d4T), ламивудин (3ТС) [7]. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) активны в инфицированных ВИЧ Т-клетках и макрофагах, ингибируют ранние стадии жизненного цикла вируса [5]. Главным прорывом стало появление во второй половине 90-х годов антиретровирусных препаратов других групп, в частности ингибиторов протеазы (ИП) [7]. Ингибиторы протеазы характеризуются высокой антиретровирусной активностью против ВИЧ-1 и ВИЧ-2 [5]. В последующие годы были введены в клиническую практику новые группы антиретровирусных препаратов: ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторы интегразы (ИИ), ингибиторы слияния (ИС) [7].

Учитывая задачи, механизм действия и нежелательное побочное действие, выделяют плюсы и минусы антиретровирусной терапии. К положительной стороне лечения относится: контроль за репродукцией вируса и его мутациями, замедление прогрессирования ВИЧ-инфекции, увеличение продолжительности жизни, снижение риска появлений новых устойчивых штаммов вируса, уменьшение риска побочных эффектов, возможно снижение риска передачи инфекции. Но положительную динамику можно увидеть только при условии регулярного применения препаратов и соблюдения схемы лечения. К сожалению, данные параметры не всегда соблюдаются пациентами. Минусами лечения являются: ухудшение качества жизни из-за побочных эффектов, неудобства схем лечения, раннее возникновение устойчивости к лекарственным средствам. Наличие побочные эффектов, которые представляют угрозу для жизни: цирроз печени (невирапин), токсический эпидермальный некролиз (невирапин, эфавиренц), лактатацидоз (ставудин), панкреатит (зидовудин), нефротоксическое действие (тенофовир), угнетение костного мозга (зидовудин) [5].

В развитии АРТ было несколько переломных моментов. Ранее основным приоритетом в лечении ВИЧ-инфекции было достижение эффективности, в том числе в ущерб безопасности и удобству режима терапии [2]. Постепенно требования к антиретровирусным препаратам увеличивались: приемлемая стоимость, хорошая переносимость и удобство приема, в последующем хорошая долгосрочная переносимость, удобство приема и высокий барьер к резистентности [4]. При этом, во всех случаях лечение должно быть комбинированным и соответствовать разработанным рекомендуемым схемам для предотвращения развития резистентности [4]. В настоящее время разработано большое разнообразие схем АРТ, поскольку используется более 20 препаратов 5 классов. Большинство комбинаций лекарственных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции схожи по эффективности [6]. В 2000-х годах создавались новые препараты разных групп, отличавшиеся от ранее созданных препаратов меньшей токсичностью и более удобными для приема лекарственными формами. Все больше и больше становятся доступны комбинации антиретровирусных препаратов для приема одной или максимум двух таблеток в сутки.

Разрабатываемые в США (DHHS) и Евросоюзе (EACS) рекомендации по лечению больных ВИЧ-инфекцией являются наиболее авторитетными в мире и используются при разработке многих национальных, в том числе российских, рекомендаций. Разработанная для борьбы с ВИЧ-инфекцией АРТ стала одним из самых ярких достижений за всю историю медицины. Совместное применение ингибиторов протеазы с НИОТ, получившее названия «тритерапия», «высокоактивная антиретровирусная терапия», позволяло снизить содержание вируса в крови до неопределяемого уровня, остановить прогрессирование болезни и существенно снизить смертность от ВИЧ-инфекции. В настоящее время стандартная схема АРТ включает в себя нуклеозидную основу (два препарата из группы НИОТ), к которой присоединяется «третий препарат», которым может быть ННИОТ, ИП. ИИ.

Рекомендации EACS существенно изменились в вопросе выбора предпочтительных схем для начала терапии. В качестве предпочтительных стали указываться не возможные комбинации препаратов, а конкретные схемы.

Абакавир/Амивудин (АВС/3ТС) как вариант нуклеозидной основы был переведен в альтернативный. Среди приоритетных схем это сочетание осталось только в виде схемы ABC/3TC/DTG (Абакавир/Амивудин/Долутегравир), принимаемой в виде 1 таблетки 1 р/сут. То есть за этим исключением единственным приоритетным вариантом нуклеозидной основы стал TDF/ETC (Тенофовир/ Ламивудин). Но более важным стало то, что из приоритетных в альтернативные были переведены схемы, включающие EFV (Эфавиренз), являющиеся «золотым стандартом» АРТ. Также в альтернативные были переведены все схемы, содержащие ATV(Атазанавир). То есть из группы ИП единственным приоритетным препаратом остался DRV (Дарунавир) [7]. В итоге EACS рекомендует в качестве приоритетных следующие схемы:

1. RPV/TAF/FTC или RPV/TDF/FTC.

Оба сочетания принимаются в виде фиксированной комбинации доз (25/200/25 мг) или (300/200/25 мг), 1 таблетка в сутки.

ИП + 2НИОТ

1. DRV/c или DRV/r + TAF/FTC или TDF/FTC

Все препараты применяются 1 р/сут, TAF/FTC (25/200/25 мг), TDF/FTC (300/200/25 мг) и DRV/c (800/150 мг) применяются в виде ФКД, а DRV/r (800 + 100 мг) в виде отдельных препаратов дарунавира и ритонавира. Таким образом, данная комбинация может применяться в виде 2 или 3 таблеток 1 раз в день.

ИИ + 2НИОТ

1. DTG/ABC/3TC

Принимается в виде фиксированной комбинации доз (600/300/50 мг), 1 таблетка в сутки.

2. DTG + TAF/FTC или TDF/FTC. Все препараты применяются 1 раз в сутки, TAF/FTC (25/200/25 мг) и TDF/FTC (300/200/25 мг) в виде ФКД, DTG (50 мг). Таким образом, эта схема включает в себя прием 2 таблеток 1 р/сут.

3. EVG/c/TAF/FTC или EVG/c/TDF/FTC

4. RAL + TAF/FTC или TDF/FTC

TAF/FTC (10/200 мг) и TDF/FTC (300/200 мг) применяются 1 раз в сутки в виде ФКД, RAL (400 мг) — 2 р/сут. Таким образом, пациент получает в сутки 3 таблетки — в один прием две, а в другой —одну.

В руководство 2016 г. включены новые альтернативные варианты АРТ, отличающиеся большей переносимостью и эффективностью и меньшей частотой прерывания лечения по сравнению с используемыми в настоящее время лекарственными средствами: долутегравир + низкодозовый эфавиренз в качестве терапии первого ряда и ралтегавир + дарунавир/ритонавир в качестве терапии второго ряда. Кроме того, каждый третий человек с ВИЧ обращается за помощью на поздних стадиях болезни с низким числом CD4 и высоким риском серьезного заболевания и смерти. Для уменьшения этого риска ВОЗ рекомендует предоставлять таким пациентам «пакет помощи», включающий помимо АРТ тестирование и лечение наиболее часто возникающих серьезных и чреватых смертельным исходом инфекций, таких как туберкулез и криптококковый менингит.

С учетом новых рекомендаций ВОЗ в отношении лечения всех людей с ВИЧ, число людей, отвечающих критериям АРТ, увеличилось с 28 миллионов до 36,9 миллиона человек [9].

Рекомендации EACS регулярно обновляются. В процессе этих обновлений расширялись показания к назначению антиретровирусной терапии, включались новые препараты, выводились устаревшие. Менялись рекомендации по предпочтительности назначения отдельных препаратов и схем. Важнейшим положением, отраженным в рекомендациях EACS и DHHS, стала рекомендация по назначению АРТ практически всем пациентам с ВИЧ-инфекцией и как можно более раннее назначение этого лечения.

Можно выделить три основных направления в генной терапии ВИЧ. Первое — введение генетических последовательностей, которые кодируют молекулярные агенты, подавляющие репликацию вируса в чувствительных клетках или защищающие эти клетки от проникновения вируса, — направление, получившее название «внутриклеточная иммунизация».

Второе направление предполагает генетическую модификацию цитотоксических лимфоцитов и/или В-лимфоцитов за счет введения генов, кодирующих специфические к ВИЧ рецепторы, цитокины или другие агенты, усиливающие противовирусный иммунный ответ хозяина. И, наконец, третье направление — это терапевтическая или профилактическая вакцинация, основанная на введении генов ВИЧ для экспрессии отдельных вирусных антигенов внутри клетки [13].

Несомненно, что появление новых препаратов для лечения ВИЧ-инфекции и новых научных и практических данных приведет к дальнейшему развитию рекомендаций по лечению ВИЧ-инфекции [7].

Литература:

1. Антиретровирусная терапия / Мазус А. И. [и др.] // Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечении ВИЧ-инфекции у взрослых. — 2014. — С. 13–33
2. ВИЧ-инфекция и СПИД / В. В. Покровский [и др.] // Национальное руководство. — 2013. — С. 608.
3. Всемирная организация здравоохранения. Сводное руководство по использованию антиретровирусных препаратов для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции // Клиническое руководство: антиретровирусная терапия ISBN: 978 92 4 154968 4–2016. — С. 71–150
4. Пушкарева О. С. Особенности анамнеза жизни детей г. Челябинска с ВИЧ-инфекцией / О. С. Пушкарева // Вестник Совета молодых ученых и специалистов Челябинской области. — 2014. — № 5 (7). — С. 109–113.
5. Шалдина М. В., Пирогова И. А. Антиретровирусная терапия как основной метод лечения ВИЧ-инфекции// Вестник Совета молодых ученых и специалистов Челябинской области. — 2017. — № 4 (19). — С. 71–71.
6. Н. Н. Еременко, А. И. Губенко, А. И. Зебрев, И. В. Лысикова «Современные подходы в лечении ВИЧ-инфицированных больных» Ежеквартальный рецензируемый научно-практический журнал Ведомости НЦЭСМП 2015.-№ 2 с.40–45.
7. О. Г. Юрин, д.м.н., профессор, О. С. Ефремова, к.м.н «Европейские и американские рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции» Литературный обзор. Журнал МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ № 4, 2017 с. 67–72.
8. Галегов Г. А. Фосфазид (никавир) — высокоэффективный лекарственный препарат для лечения ВИЧ/СПИД-инфекции. Журнал Вопросы вирусологии. 2017; 62(1): 5–11.
9. Всемирная Организация Здравоохранения. Информационные билютени. ВИЧ/СПИД 19.07. 2018 г.
10. Сизова Н. В. Особенности антиретровирусной терапии и эволюция лекарственной устойчивости ВИЧ у больных в условиях мегаполиса. СПб., 2014.— 277 с.
11. К.м.н., доцент Г. В. Ленок. «ВИЧ-инфекция — современное состояние проблемы». Сибирский медицинский журнал, 2009, № 7.
12. HIV care cost in England: a cross-sectional analysis of antiretroviral treatment and the impact of generic introduction. Ong KJ, van Hoek AJ, Harris RJ, Figueroa J, Waters L, Chau C, Croxford S, Kirwan P, Brown A, Postma MJ, Gill ON, Delpech V.
13. Д. В. Глазкова, Е. В. Богословская, М. Л. Маркелов, Г. А. Шипулин, В. В. Покровский. «Лечение ВИЧ-инфекции с помощью генной терапии». Москва. Вестник РАМН, 2012, № 5.
14. DiGiusto D. L., Krishnan A., Li L. et al. RNA-based gene therapy for HIV with lentiviral vector-modified CD34(+) cells in patients undergoing transplantation for AIDS-related lymphoma. Sci.Transl. Med. 2010; 2(36).
15. Holt N., Wang J., Kim K. et al. Human hematopoietic stem/progenitor cells modified by zinc-finger nucleases targeted to CCR5 control HIV-1 in vivo. Nat. Biotechnol. 2010; 28(8): 839–847.