В обзоре представлена информация о современных диагностических, лечебных и профилактических аспектах неалкогольной жировой болезни печени на основании анализа литературы.
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, стеатоз, стеатогепатит, эластометрия.
Современная гепатология рассматривает неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) как одно из самых распространенных диффузных заболеваний печени среди лиц старше 40 лет. НАЖБП может иметь прогрессирующее течение с развитием воспалительных изменений, некроза и фиброза печени вплоть до цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (Мельниченко Г. А., Елисеева А. Ю., Маевская М. В., 2012; Минушкин О. Н.,2012; Borrelli A., Bonelli P., Tuccillo FM., et al., 2018)(1–3).
Ещё 5–7 лет назад считалось, что в странах Западной Европы и США НАЖБП выявляется у 20–30 %, в странах Азии — у 15 % населения, в России — у 27 % лиц трудоспособного возраста. В то же время на последнем международном конгрессе по заболеваниям печени Европейской ассоциации по изучению печени в Лондоне в апреле 2014 г. был засвидетельствован рост этой патологии. Так, в США неалкогольный стеатоз диагностирован у 40 % взрослого населения, при этом в 25 % случаев отмечается более тяжелая форма — неалкогольный стеатогепатит (Харченко Н. В. и др., 2016).
Кроме того, наблюдается и динамика роста распространенности НАЖБП в общей популяции, что характерно для всех этнических групп. Так, если в 2004 г. она составляла 30 %, то 2011–2012 гг. — 46 % взрослого трудоспособного населения (Харченко Н. В. и др.,2016).
Следствием этого является увеличение печеночной и сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Так, анализ смертности больных НАЖБП определил три основные причины: сердечно-сосудистые события (13–38 %), злокачественные новообразования (6–28 %) и патология печени (2,8–19,0 %) (Харченко Н. В. и др.,2016).
НАЖБП — это самостоятельная нозологическая единица, включающая в себя спектр клинико-морфологических изменений паренхимы печени: стеатоз (жировая дистрофия), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и цирроз печени (ЦП) [Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al, 2012: Ивашкин В. Т., Методические рекомендации, 2015)].
Согласно современным представлениям, НАЖБП ассоциируется с повышенной вероятностью возникновения сердечно-сосудистых заболеваний независимо от других факторов риска, таких как возраст, пол, уровень холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), сахарный диабет 2-го типа (СД-2), повышая риск их развития в 3,5–7 раз, и определяет исход сердечно-сосудистых патологий в большей степени, чем исход заболеваний печени (Мельниченко Г. А., Елисеева А. Ю., Маевская М. В., 2012; Минушкин О. Н.,2012).Продолжая перечень факторов риска, следует включить также ожирение, дислипидемию, артериальную гипертонию (АГ) и инсулинорезистентность (ИР), и за последние годы НАЖБП стала рассматриваться как новый компонент метаболического синдрома (МС) (Драпкина О. М.,2009; Драпкина О. М., Ивашкин В. Т., 2010; Драпкина О. М.,Деева Т. А.,Попова И. Р.,2012) и служит критерием манифестации МС в виде поражения печени (Ивашкин В. Т.,Драпкина О. М..Шульпекова Ю. О.,2009).
Хотя механизмы НАЖБП остаются неясными, ИР, а также связанная с ожирением вялотекущая воспалительная реакция и повышенное содержание свободных жирных кислот (СЖК) с их липотоксичностью играют ключевую роль в патогенезе данного заболевания наряду с возможными генетическими, пищевыми и внешними (образ жизни пациентов) факторами.
Современная модель патогенеза НАЖБП сформулирована в теории «двух ударов», первым из которых является развитие жировой дистрофии печени (стеатоза), связанное с избыточным образованием, поступлением и накоплением в ней свободных жирных кислот; второй обусловлен возникновением окислительного стресса с формированием воспалительной реакции и развитием стеатогепатита, в связи с чем имеет более важное клиническое и прогностическое значение.
Единого механизма развития НАЖБП не существует, так как заболевание является сложным многофакторным процессом. В основе патогенеза НАЖБП лежит накопление избыточного количества триглицеридов и других производных холестерина в гепатоцитах. Происходит повреждение митохондрий продуктами бета-перекисного окисления жирных кислот, повышение синтеза эндогенных жирных кислот или снижение высвобождения и утилизации их из печени (Ивашкин В. Т., 2015). В прогрессировании НАЖБП важную роль играет активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) с одновременной депрессией ферментов антиоксидантной защиты печени (АОЗ). Развитие воспаления на фоне стеатоза (или оксидантный стресс) при переходе НАЖБП в стадию НАСГ ведет к повреждению мембран гепатоцитов и избыточной продукции провоспалительных и профиброгенных цитокинов. Следовательно, обеспечение стабилизации мембран и применение антиоксидантов выглядит логичным у пациентов с НАСГ [Ивашкин В. Т., 2015; Полунн Т. Е., Мязин Р. Г., 2014; Мязин Р. Г.,2006).. В качестве патогенетического звена рассматриваются инсулинорезистентность и изменение профиля гормонов-регуляторов жирового обмена — лептина, адипонектина [Ивашкин В. Т., Маевская М. В., 2010].
В последние годы изучается проблема наследственной предрасположенности к развитию НАСГ у пациентов с НАЖБП и быстрым темпом прогрессирования фиброза печени [Day CP, Anstee OM, Targher G.,2013; Spalding KL, Arner E, Westermark PO.,2008]. К развитию характерных изменений в печени могут приводить и токсические воздействия: прием лекарственных препаратов (глюкокортикоидов, НПВП, некоторых антибиотиков), влияние химических веществ (мышьяка, тетрахлорида углерода, хлороформа, свинца, фосфора, тетрахлорэтана и др.). Кроме того, в патогенезе НАЖБП играет роль быстрое уменьшение массы тела, синдром мальабсорбции, длительное парентеральное питание [Галимова С. Ф., 2012].
НАЖБП нередко протекает бессимптомно и диагностируется случайно. В клинической картине на первый план выходят симптомы метаболического синдрома: висцеральное ожирение, признаки нарушения обмена глюкозы, дислипидемия и артериальная гипертензия. Часть пациентов имеет неспецифические жалобы на повышенную утомляемость, ноющую боль или дискомфорт в области правого подреберья без связи с приемом пищи.
В тех случаях, когда НАЖБП приводит к развитию ЦП, появляются симптомы, которые служат проявлением печеночной недостаточности и/или портальной гипертензии: увеличение размеров живота, отеки, геморрагический синдром, энцефалопатия [. Mc Cullough AJ., 2013].
Диагностика НАЖБП зачастую выявляет ожирение у больных. При стеатозе и НАСГ печень умеренно увеличена. При выраженном фиброзе печень плотная, на стадии цирроза выявляются телеангиоэктазии, спленомегалия, асцит [Ивашкин В. Т.,2005].
В биохимическом анализе крови может быть выявлено повышение уровня сывороточных трансаминаз (АЛТ и АСТ), ГГТП, ЩФ и билирубина. Принято считать, что вероятность НАСГ выше, если активность сывороточных трансаминаз превышает верхнюю границу нормальных значений более чем в 2 раза, однако нормальные показатели активности трансаминаз не позволяют надежно исключить НАСГ и фиброз печени [Ikura Y., 2014]. Уровни ГГТП и ЩФ повышены не более чем в два раза. Иногда выявляется повышение содержания общего билирубина за счет прямой фракции в 1,5–2 раза. У пациентов с ЦП, наряду с описанными выше изменениями, при нарушении синтетической функции печени выявляется снижение уровня альбумина и удлинение протромбинового времени, повышение уровня общего билирубина. Повышенное содержание триглицеридов (£ 1,7 ммоль/л) является характерным проявлением МС при НАЖБП [17].
Наиболее доступным из неинвазивных методов оценки степени поражения печени служит УЗИ органов брюшной полости. Основными критериями постановки диагноза по данным УЗИ служат увеличение размеров печени, повышение её эхогенности, относительно сниженная плотность печени по сравнению с селезенкой (печеночно-селезеночный индекс <1), снижение звукопроводимости, ухудшение визуализации ветвей портальной и печеночной вен (Loria P., Adinolfi L. E., Bellentani S., et al., 2010). По данным литературы, чувствительность и специфичность УЗИ печени составляет 60–94 и 88–95 %, соответственно (Joseph A. E., Saverymuttu S. H., al-Sam S., et al.,1991$ Mottin C. C., Moretto M., Padoin A. V., et al., 2004). Другими методами визуализации, которые в настоящее время становятся все более популярными, являются магнитно-резонансная томография — МРТ, магнитно-резонансная спектроскопия — МРС, эластометрия, компьютерная томография — КТ (Ford E. S., Li C., Sattar N.,2008). У всех больных необходимо уточнять выраженность фиброза печени, для чего чаще используют эластометрию и серологические маркеры (Rinella M. E., Loomba R., Caldwell S. H., et al, 2014)
В настоящее время к «золотому стандарту» оценки степени поражения печени относят инвазивный способ исследования — биопсию печени. Шкала активности НАЖБП (NAS, 2005) в баллах от 0 до 8 с высокой достоверностью подтверждает наличие НАЖБП, позволяет провести дифференциальный диагноз между стеатозом и НАСГ, оценить стадию фиброза и на основании гистологических данных прогнозировать дальнейшее течение заболевания, а также исключить другие причины поражения печени (Bedossa P., 2018).
К неинвазивным способам диагностики НАЖБП относят тесты ФиброМакс, ФиброМетр, а также эластометрию печени. Данные методы позволяют с высокой долей достоверности дифференцировать стадии фиброза печени между собой (F0-F4) [Ивашкин В. Т.,2015]. В одном из исследований по данным МРС распространенность НАЖБП достигала 34 %, причем у 79 % лиц с обнаруженным указанным методом заболеванием отмечались нормальные уровни аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) (Mofrad P., Contos M. J., Haque A., et a.,2003). Транзиентная эластография ограничена в диагностике фиброза у пациентовс НАЖБП, невзирая на попытки применения XLдатчика (Joseph A. E., Saverymuttu S. H., al-Sam S et al.,1991; Castera L.,2018).
В противовес транзиентной эластографии выступает другая визуальная методика, интегрирующая конвенциональный ультразвуковой В-режим и эластографию –акустическая импульсно- волновая эластография (ARFI-эластография, представленная компанией Siemens M.Friedrich-Rust и соавт.(Mottin C. C., Moretto M., Padoin A. V., et al., 2004) показали, что измерение плотности печеночной ткани оказалось успешным в 100 % случаев при использовании ARFI-технологии, тогда как при использовании М- и ХL датчиков Fibroscan частота успешных измерений составила 86 и 93 %, соответственно. Мета-анализ, проведенный H.Liu и соавт., (14) показал, что ARFI-эластография умеренно точна в определении степени фиброза при НАЖБП.
Кроме того, разработана шкала оценки степени фиброза при НАЖБП, которая базируется на 6 доступных переменных: возраст, ИМТ, наличие или отсутствие гипергликемии натощак или СД, уровень амльбумина, тромбоциов, отношение АсАТ/АлАТ (коэффициент де Ритиса). Авторы Американской ассоциации по изучению заболеваний печени делают заключение в руководстве 2012 г., что при наличии МС и НАЖБР шкала оценки степени фиброза (NAFLD score) может быть использована для выявления пациентов, которые подвержены высокому риску развития стеатогепатита и прогрессирующему фиброзу (Ikura Y., 2014).
В процессе диагностики НАЖБП следует исключить другие причины поражения печени — алкогольную болезнь печени, инфицирование вирусами гепатита В и С, аутоиммунный гепатит и первичный билиарный цирроз, наследственный гемохроматоз, недостаточность альфа-1-антитрипсина, лекарственное поражение печени, болезнь Вильсона — Коновалова [Ford E. S., Li C., Sattar N.,2008].
Бессимптомное начало НАЖБП, поздняя манифестация клинических проявлений — уже на стадии цирроза и печеночно-клеточной недостаточности, высокий риск развития гепатоцеллюлярной карциномы обуславливают поиск надежных диагностических инструментов этой патологии (Liou I., Kowdley K. V., 2006).
Все больший интерес представляют сывороточные маркеры фиброза как наименее травматичные и достаточно динамические показатели для оценки степени тяжести, прогноза и дальнейшего наблюдения и коррекции терапии. Много работ ведется по изучению роли и специфичности действий галетина-3, количество которого повышается в процессе фиброза, в том числе в печени (Henderson N. C., Mackinnon A. C., Farnworth S. L., et.,2006).
В то же время исследуются маркеры, снижающие степень фиброза, как потенциальные молекулы для молекулярно-направленной терапии: оксид азота, натрийуретический пептид, брадикинины, простагландины. У пациентов с повышенной активностью этих агентов фиброз будет развиваться в меньшей степени (Драпкина О. М., http://www.internist.ru/articles/cardiology/cardiology...462.html.).
Основываясь на вышесказанном, общими целями лечения НАЖБП должны быть улучшение качества жизни пациента, снижение печеночной и сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, профилактика развития и прогрессирования сопутствующей патологии органов пищеварения.
Современная терапевтическая тактика предполагает модификацию образа жизни и медикаментозное воздействие.
Для успешного лечения НАЖБП рекомендована модификация образа жизни пациента и прежде всего — постепенное снижение массы тела, сбалансированная диетотерапия с ограничением жиров и углеводов и адекватные физические нагрузки [Полунина T. E.,2014].
В то же время лечение НАЖБП и сопутствующих ей метаболических нарушений требует длительной и активной терапевтической тактики с использованием нескольких классов препаратов обязательно с учетом сопутствующей патологии, что может сопровождаться развитием побочных эффектов и, соответственно, усугублением патологического процесса, а также аллергизацией организма. Z. M. Younossi и соавт. объясняют такой подход тесной ассоциацией НАЖБП с метаболическим синдромом, при наличии которого обычно требуется многолетнее лечение (Younossi Z. M., Reyes M. J., Mishra A., et al., 2014)
В настоящее время не существует унифицированной схемы терапии при НАЖБП. В 2012 г. Эксперты Американской гастроэнтерологической ассоциации (AGA), Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) и Американской коллегии гастроэнтерологов (ACG) опубликовали практическое руководство по диагностике и лечению больных НАЖБП В руководстве рассмотрен ряд препаратов с различным уровнем доказательности, которые можно применять при лечении НАЖБП:метформин, пиоглитазон, статины, витамин Е, урсодезоксихолевая кислота (УДХК), омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), бариатрическая хирургия.
Развитие стеатоза и стеатогепатита является мульти-модальным процессом, поэтому сегодня исследуется сразу несколько перспективных схем лечения, таких как лечение тиазолидиндионами (ТЗД), применение римонобанта, который может иметь плейотропные эффекты в лечении НАЖБП. Предлагается использовать витамин Е в дозе 400 мг в сутки однократно, поскольку есть доказательства, что он может улучшить гистологию печени. Рассматривается возможность лечения пиоглитазоном больных, у которых НАСГ подтвержден биопсией. В настоящее время изучаются свойства нового потенциально высокоэффективного препарата GFT505 — двойного агониста рецепторов PPAR а и б [Chalasani N., 2012)]. Мета-анализ, опубликованный в 2010 г. продемонстрировал отчетливую эффективность тиазолидиндионов у таких больных (Rakoski M. O., Singal A. G., Rogers M.A et al.,2010).
В последнее время возрастает интерес к комбинированному применению препаратов с цитопротективной активностью. Лидеры российской гастроэнтерологии и гепатологии В. Т. Ивашкин и М. В. Маевская в обзорной статье высказали мнение о возможности применения препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) и эссенциальных фосфолипидов при НАЖБП (Ивашкин В. Т., Маевская М. В.,2012).
Эссенциальные фосфолипиды обладают антиоксидантным, противовоспалительным действием и способны восстанавливать целостность клеточных мембран. Их применение при НАЖБП уменьшает выраженность стеатоза печени (по данным УЗИ) и снижает уровень сывороточных трансаминаз. В зависимости от соотношения количеств линолевой и линоленовой кислот у препаратов эссенциальных фосфолипидов могут отмечаться дополнительные свойства (например, гиполипидемические) [Мязин Р. Г., 2014; Вьючнова Е. С., Маев И. В., Бабина С. М. 2010]. Убедительных данных о долгосрочном положительном влиянии эссенциальных фосфолипидов на течение НАСГ в настоящий момент пока не получено [Ивашкин В. Т.,20157].
Целесообразно подчеркнуть теснейшее взаимодействие в организме ряда биохимических субстанций с цитопротективной активностью: 30 % фосфатидилхолина образуется из фосфатидилэтаноламина при метилировании, которое осуществляет адеметионин. В этой связи содержание и ассоциированный метаболизм фосфатидилхолина являются важнейшими предикторами НАЖБП (Jacobs R. L., van der Veen J. N., Vance D. E., 2013).
Интересным является обоснование попыток применения комбинации препаратов с цитопротективной активностью Одни из мировых ведущих специалистов по НАЖБП — Q. M. Anstee, C. P. Day показали в эксперименте на мышах, что фосфатидилхолин действует как агонист ядерного рецептора LRN-1, который регулирует биосинтез желчных кислот. Применение фосфатидилхолина повышает содержание желчных кислот, снижает уровень печеночных триглицеридов и сывороточной глюкозы, уменьшает стеатоз печени и улучшает гомеостаз глюкозы (Anstee Q. M., Day C. P.,2012).
В 2013 г. был опубликован мета-анализ китайских ученых, в котором были проанализированы 12 исследований с 1990 г. по 2012 г. и сделали вывод, что комбинации УДХК с фосфатидилхолином или с витамином Е, силимарином, глицерризином более эффективны для лечения НАСГ, чем монотерапия (Xiang Z., Chen Y. P., Ma K. F., 2013). Немецкие авторы активно работают над созданием препарата, включающего УДХК и лизофасфатидилэтаноламин (предшественник фосфатидилхолина) для лечения НАЖБП (Pathil A., Mueller J., Warth A., et al.,2012). Израильские специалисты создали комбинированный препарат, состоящий из полиненасыщенных жирных кислот и желчных кислот, которым лечили в течение 3 месяцев 58 пациентов с НАЖБП и получили достоверное снижение количества жира в печени в сравнении с группой плацебо (Safadi R., Konikoff F. M., Mahamid M., ey al.). P.Andreone и соавт. в плацебо контролируемом исследовании использовали в течение 12 мес. сочетание фосфатидилхолина, силибинина и витамина Е для лечения 143 лиц с НАСГ. Было установлено достоверное снижение активности трансаминаз в группе пациентов, получавших фосфатидилхолин, силибинин и витамин Е, по сравнению с группой плацебо (Andreone P., Brisc M. C., et al., 2011).
Цуканов В. В., и соавт. обращают наше внимание на некоторую гетерогенность исследований влияния препаратов с цитопротективной активностью на течение НАЖБП. Например, U. F. Leuschner и соавт. на протяжении 18 месяцев лечили пациентов с НАСГ с применение УДХК в дозе 23–28 мг/кг в сутки без выращенного клинического, биохимического и гистологического ответа (Leuschner U. F., Lindenthal B., Herrmann G., et al., 2010). A. J. Sanyal и соавт. в течение 12 месяцев для лечения 243 пациентов с НАЖБП использовали препарат полиненасыщенных жирных кислот без отчетливого гистологичеcкого эффекта (Sanyal A. J., Abdelmalek M., Suzuki A., et al.,2014). Тем не менее, общий интерес к применению препаратов с цитопротективной активностью остается высоким.
Американский гайдлайн по НАЖБП выделяет положительнее влияние витамина Е на эффективность терапии рассматриваемой категории больных (Chalasani N., Younossi Z, Lavine J. E.., et al.,2012. Вместе с тем на последних крупных международных конференциях С.Day (EASL, 2013), V.Ratziu (UEGW,2013), J.Farrel (WCOG, 2013) высказали мнение в устных докладах о том, что витамин Е в дозе более 400 МЕ в сутки увеличивает смертность, риск кровотечений и рака простаты.
В последние годы появились препараты, которые, как предполагается, способны замедлять прогрессирование фиброза и развитие осложнений различных хронических заболеваний печени (Gourineni V, Shay N.F, Chung S. et al, 2012). Например, роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии фиброза печени подтверждена в результате исследований на животных, в ходе которых изучалось воздействие ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов к ангиотензину на фиброз, и был продемонстрирован их антифибротический эффект.
С целью коррекции кишечной микрофлоры, учитывая патогенетические аспекты развития НАСГ, обосновано применение пробиотиков. Данные двух предварительных нерандомизированных исследований свидетельствуют, что пробиотики при НАЖБП/НАСГ хорошо переносятся, улучшают стандартные показатели функции печени и снижают уровень маркеров перекисного окисления липидов (Ravinet Trillou C., Delgoege C.., Menet C. et al., 2004 Lirussi F., Mastropasqua E., Orando S., et al, 2007).
Таким образом, для успешного лечения НАЖБП рекомендована модификация образа жизни пациента и прежде всего — постепенное снижение, массы тела. Целесообразно сочетание сбалансированной диетотерапии с ограничением жиров и углеводов и адекватных физических нагрузок.
Для обеспечения лекарственной терапии в настоящее время фармакотерапия НАЖБП активно разрабатывается и требует поиска современных и эффективных методов лечения.
Требуются дальнейшие работы по выявлению наиболее информативного, специфичного и чувствительного метода исследования, в том числе сывороточных маркеров для диагностики НАЖБП и степени фиброза как наиболее опасного её опасного осложнения.
Литература:
- Драпкина О. М. Компоненты метаболического синдрома: фокус на неалкогольную жировую болезнь печени. Справочник поликлинического врача 2009; 10: 64–67.
- Драпкина О. М. Фиброз сердца и печени РААС. Интернет-сессия http://www.internist.ru/articles/cardiology/cardiology...462.html
- Драпкина О. М., Ивашкин В. Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома Российские медицинские вести 2010; 2:72–79.
- Драпкина О. М.,Деева Т. А., Попова И. Р. Неалкогольная жировая бoлезнь печени как облигатный признак ожирения. Российские медицинские вести 2012; 4: 4–10.
- Ивашкин В. Т., Драпкина О. М., Шульпкова Ю. О. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени. Российские медицинские вести 2009; 3: 70–82.
- Ford E. S., Li C., Sattar N., Metabolic syndrome and incident diabetes: current state of the evidence. Diabetes Care 2008; 9: 1898–1904.
- Henderson N. C., Mackinnon A. C., Farmworth S. L., et al. Galectin-3 regulates myofibrolast activation and hepatic fibrosis.Proc Natl Acad Sci USA.2006; 103 (13):5060–5065.
- Joseph A. E., Saverymuttu S. H., al-Sam. Et al. Comparison of liver histology with ultrasonography in assessing diffuse parenchymal liver disease. Clin.Radiol 1991; 43:26–31.
- Mofrad P., Contos M. J., Hague A. et al. Clinical and histological spectrum of nonalcoholic fatty liver disease associated with normal ALT values. Hepatology 2003; 37: 1286–1292.
- Mottin C. C., Moretto M., Padoin A. V. et al. The role of ultrasound in the diagnosis of hepatic steatosis in morbidity obese patients. Obes Surg 2004; 14:635–637.
