Клинико-морфологический анализ гастроинтестинальных стромальных опухолей по материалам Пермского Краевого Онкологического диспансера за 2011-2014 гг.

Количество новообразований желудочно-кишечного тракта в последние годы растет, а вместе с ними увеличивается смертность. Современная классификация включает много гистологических вариантов опухолей данной локализации, но благодаря появлению новых методов морфологических исследований появляются возможности более точной диагностики гистогенеза новообразваний. Сравнительно недавно (в 1960 году) JF.Martin и его коллеги описали шесть случаев "intramural myoid tumors" желудка и отнесли их к необычным гладкомышечным новообразованиям, а в 1983 году MT.Mazur и HB.Clark предложили для их обозначения термин гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST) [6], которые до недавнего времени расценивались как лейомиома, лейомиосаркома, фиброма, невринома и др. В 2000 г. GIST были введены в классификацию ВОЗ [5]. Хотя GIST составляют лишь 1% всех первичных опухолей ЖКТ, они являются самыми распространенными мезенхимальными новообразованиями данной локализации (около 80%) [1]. Благодаря иммуногистохимическим (ИГХ) исследованиям было установлено происхождение этих опухолей из клеток Кахала (CD117+) – пейсмейкеров Аэурбахова сплетения, которые передают сигналы от сплетения на миоциты, обеспечивая перистальтику кишечника. В интерстициальных клетках Кахала и окружающей строме находят мутации KIT [3]. Ген KIT играет важную роль в нормальном функционировании и развитии организма. Рецепторы KIT влияют на различные функции клеток: пролиферацию, дифференцировку, апоптоз, адгезию, хемотаксис. При возникновении мутации в данном гене происходит нарушение его работы, следствием которой является гиперфункция рецепторов, постоянная лиганд-независимая активация KIT, запуск различных каскадов реакций внутри клеток, и возникает большая вероятность развития GIST [1].

Выявляемость GIST 10-20 случаев на 1 000 000 в год [2]. Ежегодно в США регистрируются до 5000 новых случаев, а в России до 2000 больных [1]. Цель исследования клинико-морфологический анализ гастроинтестинальных опухолей в Пермском крае за 2011-2014 гг.

Материалы и методы исследований

Проанализирован послеоперационный материал при пересмотрах гистологических препаратов, поступивших из патологоанатомических отделений ЛПУ г. Перми и Пермского края за 2011-2014 гг. Препараты окрашивали гематоксилин-эозином, пикрофуксином по ван-Гизону, альциановым синим. Проводили ИГХ-исследование с антителами к CD117 (рецептора KIT -маркеру тирозинкиназного трансмембранного рецептора стволовых и тучных клеток, маркеру роста стволовых клеток), CD34 (маркеру трансмембранного белка стволовых клеток, незрелых клеток лимфогематопоэза, эндотелиальных клеток капилляров и фиброблатов), десмину (маркер белка промежуточных филаментов цитоскелета клеток мышечного происхождения), виментину, SMA (маркер цитоплазматического актина клеток гладкомышечной дифференцировки), S100 (маркер низкомолекулярного кальций-связывающего белка клеток), NSE (нейроспецифическая энолаза). Для определения степени злокачественности опухоли подсчитывали количество митозов в 50 полях зрения, проводили ИГХ-исследование с антителами к ki67.

Результаты

При анализе материала Пермского краевого онкологического диспансера за 2011 – 2012 гг. выявлено 30 опухолей, за 2013 – 2014 гг. – 47 случаев.

Данные опухоли обнаружены в разных отделах ЖКТ: в желудке (76%), тонкой (15%) и толстой (5%) кишке, брыжейке тонкой кишки (2%), пищеводе (2%).

Размеры GIST варьировали от 3 до 15 см. Тип роста характеризовался как эндоорганный, экстраорганный и интрамуральный. Наибольших размеров достигали опухоли при экзоорганном характере роста, когда основная масса опухоли располагалась в брыжейке тонкой кишки. При интраорганном типе роста опухоль имела полиповидный характер роста, была покрыта слизистой оболочкой, нередко с изъязвлениями.

Гистологическая картина GIST имеет сходство с гладкомышечными и нейрогенными опухолями, но существуют также отличия, выявляемые при ИГХ-исследовании. При анализе материала были выделены следующие формы опухолевых клеток: веретеноклеточный тип (75%) с палисадообразными структурами, мономорфными ядрами округлой или сигарообразной формы, эпителиоидноклеточный (13%), состоящий из клеток округлой или полигональной формы со светлой цитоплазмой и ядрами, и смешанный (11%). В единичных случаях были выявлены перстневидноклеточные опухоли, что потребовало дифференциальной диагностики с перстневидноклеточным раком. Дифференциальный диагноз GIST проводится при помощи ИГХ-исследования с рядом новообразований, подразделяющихся на экспрессирующие CD117 и не экспрессирующие его.

Первая группа опухолей, экспрессирующих CD117: первичная меланома или ее метастазы, ангиосаркома, саркома Капоши и реактивная нодулярная фиброзная псевдоопухоль ЖКТ, наиболее сложна в дифференциально-диагностическом ряду, но имеются дополнительные ИГХ маркеры, которые характерны для той или иной нозологии (табл.1).

Во вторую группу опухолей, не экспрессирующих CD117, входят лейомиомы, лейомиосаркомы, шванномы и другие новообразования ЖКТ. Несмотря на их морфологическое сходство при световой микроскопии, отсутствие экспрессии CD117 позволяет полностью исключить диагноз GIST. В случаях отсутствия какой-либо специфической дифференцировки опухолевых клеток в новообразовании ЖКТ данную опухоль диагностируют как недифференцированную саркому. Результаты ИГХ-исследования изученного нами материала представлены в таблице 2.

Таблица 2

Анализ результатов ИГХ-исследования

Благодаря ИГХ в двух наблюдениях была диагностирована лейомиома желудка.ИГХ - необходимый этап установления гистогенеза с определением степени злокачественности и риска агрессивного поведения опухоли – определением числа митозов в 50 полях зрения и экспрессии ki 67 (табл. 3).

Таблица 3

Результаты исследования являлись основанием для назначения препарата Иматиниба (Гливек). Гливек является ингибитором тирозинкиназной активности KIT за счет конкурентного связывания с участком молекулы, участвующем во взаимодействии с АТФ. В результате блокируется киназная активность рецептора KIT, прерывается фосфорилирование субстратных белков и передача сигнала в клетке [1]. С 2002 г. Иматиниб (Гливек) разрешен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) к применению при стромальных опухолях ЖКТ [3]. В настоящее время зарегистрирован новый таргетный препарат сунитиниб (Сутент) для второй линии лечения GIST после развития резистентности к иматинибу [4].

Заключение

В последние годы отмечается возрастание частоты выявления гастроинтестинальных опухолей в Пермском крае, что можно объяснить не только возрастанием частоты их образования, но и повышением профессионализма патологоанатомов, направляющих на исследование в диспансер материал с указанием «подозрение на GIST». Наиболее часто они обнаружены в желудке (76%), реже в тонкой (15%) и толстой (5%) кишке, брыжейке тонкой кишки (2%), пищеводе (2%). Преимущественным гистологическим вариантом являлся веретеноклеточный (75%). Наиболее часто выявлялись маркеры CD117 (93%) и CD34 (90%). В 67% опухоль была низкой степени злокачественности. ИГХ-исследование являлось основанием для назначения таргетного препарата Гливек.

Литература:

1. Гастроинтестинальные стромальные опухоли (диагностика, лечение) // Практические рекомендации. Под ред. проф. Поддубной И. Ф. М., – 2008.
2. Кравцов В. Г. Клинико-морфологическая, иммуногистохимическая характеристика и критерии прогноза гастроинтестинальных стромальных опухолей: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2007.
3. Мазуренко Н. Н, Цыганова И. В. Молекулярно-генетические особенности и маркеры гастроинтестинальных стромальных опухолей // Успехи молекулярной онкологии. – 2015. – №2. – С. 29-40.
4. Серяков А. П. Гастроинтестинальные стромальные опухоли// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.– 2010. – Т.20.– № 4.
5. Мацко Д. Е. Гастроинтестинальная стромальная опухоль желудка у ребенка: особенности диагностики // Архив патологии – 2011. – Т.73. – № 4.
6. Joel K Greenson M.D. Gastrointestinal Stromal Tumors and Other Mesenchymal Lesions of the Gut Mod Pathol 2003; 16(4): 366.