Нейроэндокринные опухоли желудка с признаками синдрома Золлингера-Эллисона

Проведен патоморфологический скрининг проявлений синдрома Золлингера-Эллисона при нейроэндокринных опухолях желудка, изучены их клинико-морфологические особенности. Гистологические срезы окрашивались гематоксилином-эозином, алциановым синим + PAS — реакция. Для подтверждения нейроэндокринной дифференцировки и оценки пролиферативной активности проводилось иммуногистохимическое исследование c антителами к Сhromogranin A, Synaptophysin, Neuron-Specific Enolase (NSE), Ki-67, gastrin, somatostatin. В 19 % наблюдений (у 4 пациентов) имелись различные признаки синдрома Золлингера-Элисона, но у всех четырех больных ключевым клиническим симптомом были различные осложнения язвенной болезни желудка (кровотечение, перфорация, стеноз желудка). Гастриномы желудка могут иметь очень маленькие размеры, быть множественными, что значительно затрудняет их диагностику, и требует при патологоанатомическом исследовании резецированных желудков с множественными язвами — проведения параллельных серийных разрезов всего желудка с субтотальным гистологическим исследование операционного материала.

Ключевые слова: синдром Золлингера-Эллисона, нейроэндокринные опухоли, гастринома.

Актуальность.

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) желудка раньше считались редкими новообразованиями, встречающимися в 1–2 случаев на 100 000 человек в год и составляющих около 8,7 % всех подобных новообразований желудочно-кишечного тракта. В последнее время их частота увеличивается, составляя до 5 наблюдений в год на 100 000 пациентов [6, 7]. Многие из них протекают клинически бессимптомно и из-за малых размеров остаются нераспознанными и при жизни, и после смерти [8, 13].

Все НЭО гастроэнтеропанкреатической системы согласно классификации опухолей Всемирной организации здравоохранения (2010г) делятся на высокодифференцированные опухоли и на низкодифференцированные карциномы [1, 11]. В зависимости от пролиферативного индекса ki-67 высоко дифференцированные НЭО делятся на опухоли с низким потенциалом злокачественности — G1 (ki-67 меньше 3 %), и опухоли с умеренным потенциалом злокачественности — G2 (ki-67 от 3 % до 20 %). Низко дифференцированные нейроэндокринные карциномы расцениваются как опухоли высокой степени злокачественности (G3), индекс пролиферативной активности ki-67 в них больше 20 % [5]. Отдельной нозологической единицей является смешанная адено-нейроэндокринная карцинома, в которой нейроэндокринный компонент составляет от 30 до 70 % [8].

Иногда НЭО клинически проявляются синдромом Золлингера-Эллисона (ЗЭС), наиболее характерным симптомом, которого считаются рецидивирующие язвы желудка или кишечника, возникшие вследствие наличия гастрин-продуцирующей опухоли (гастриномы) [2, 9]. Описываются так же и другие проявления ЗЭС — гипергастринемия, повышение агрессивности желудочного сока за счет гиперсекреции соляной кислоты и/или пепсина, язвенный рефлюкс-эзофагит, диарея [3, 4].

По вопросу о локализации гастрином нет единого мнения. Наиболее часто они выявляются в двенадцатиперстной кишке и в поджелудочной железе, но могут встречаться и в подвздошной и тощей кишке, яичниках, лимфатических узлах и других органах [10, 12]. Большинство гастрином (70–80 %) являются спорадическими и обычно одиночными, в 25–30 % семейными, чаще множественными, ассоциированными с синдромом множественной эндокринной неоплазии 1 типа (МЭН-1). Синдром МЭН-1 выявляется у 30–40 % больных с панкреатическими гастриномами, а ЗЭС в свою очередь проявляется у 20–60 % пациентов с синдромом МЭН-1. До сих пор неясно, насколько часто проявления ЗЭС встречаются при НЭО желудка.

Цель исследования: Провести скрининг проявлений ЗЭС при НЭО желудка, изучить клинико-морфологические особенности этих новообразований, дать практические рекомендации по их морфологической диагностике.

Ретроспективно изучены истории болезни и исследованы биоптаты слизистой оболочки желудка и операционный материал (эндоскопически иссеченные опухоли и резецированные отделы желудка) 21 больного с НЭО желудка. Использовались обычные методы и иммуногистохимическое исследование. Для выявления нейроэндокринных дифференцировки и пролиферационного индекса использовались иммуногистохимические (ИГХ) методики с антителами к хромогранину А (Thermo scientific, разведение 1:400), синаптофизину (клон SP11, Thermo scientific, разведение 1:100), NSE (клон V1-H14, DBS, разведение 1:75), Ki-67 (клон SP6, Thermo scientific, разведение 1:200), гастрину, соматостатину [8].

Результаты.

За период с января 2000 по март 2015 года на кафедре патологической анатомии Ростовского государственного медицинского университета были консультированы 21 пациент с НЭО желудка, оперированные в различных медицинских учреждениях г. Ростова-на-Дону.

В 62 % случаев до постановки правильного диагноза пациенты подвергались неоднократным эндоскопическим исследованиям со взятием биопсии (от 2 исследований до 6-ти в разных случаях) — в препаратах выявлялись гиперпластические изменения эпителиальных, мышечных элементов и эндокринноцитов, но диагноз НЭО не был поставлен до полного удаления опухоли.

17 опухолей были расценены как доброкачественные G1 НЭО (размером менее 1,0 см, ki-67<2 %) и 3, как злокачественные с инвазивным ростом в мышечную оболочку желудка (размером от 1,5 до 4,0 см). Возраст пациентов — 16–72 года (средний — 50,2).

В 19 % наблюдений (у 4 пациентов) имелись различные признаки синдрома Золлингера-Элисона, но у всех четырех больных ключевым клиническим симптомом были различные осложнения язвенной болезни желудка (кровотечение, перфорация, стеноз желудка). 75 % больных — мужчины. Возраст больных был ниже, чем у больных без ЗЭС — 16–39 лет (средний — 25).

Два пациента, длительно страдающие хронической язвенной болезнью, поступили в клинику с признаками острого желудочного кровотечения, и взяты в операционную — в ходе операции были выявлены опухоли в подслизистом слое на границе фундального и антрального отделов желудка диаметром 1,0 см, произведена резекция дистальных отделов желудка вместе с опухолью. При гистологическом исследовании им был поставлен диагноз НЭО, который подтвердился при ИГХ-исследовании и уточнен гистогенез — гастриномы. После операции рецидивов язвенной болезни не было.

В двух других случаях у пациентов с похожей клинической картиной неоднократно выполнялась фиброгастродуоденоскопия, в ходе которой были обнаружены множественные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Была назначена терапия ингибиторами протонной помпы, которая не давала выраженного эффекта, язвенная болезнь прогрессировала, вплоть до стеноза привратника в одном случае, в результате чего была выполнена резекция желудка. В подслизистом слое фундального отдела были обнаружены множественные микрокарциноиды (диаметром менее 0,05 см). При ИГХ-исследовании эти опухоли не попадали в срезы, и диагноз ставился на основании гистологического исследования и клинической картины. После резекции желудка рецидивов язвенной болезни не было. В другом случае у больного заболевание проявилось диареей, рвотой и изжогой, что было расценено, как пищевое отравление, но состояние больного не улучшалось, было выполнено ФГДС, в ходе которого выявлено до десяти язв желудка.

Во всех наблюдениях гастриномы располагались в антро-пилорическом отделе. В фундальном отделе у всех больных имелась выраженная гиперплазия и гипертрофия обкладочных клеток, что, наряду с клинической картиной и ИГХ-исследованием являлось подтверждением секреции опухолевыми клетками гастрина [6].

Выводы.

2) Гастриномы желудка могут иметь очень маленькие размеры, быть множественными, что значительно затрудняет их диагностику, и требует при патологоанатомическом исследовании резецированных желудков с множественными язвами — проведения параллельных серийных разрезов всего желудка с субтотальным гистологическим исследование операционного материала;

3) Иммуногистохимическое исследование с антителами к Хромогоранину А, синаптофизину и гастрину необходимо использовать не только для подтверждения диагноза, но и для выявления гиперплазии нейроэндокринных клеток и исключения вторичной гипергастринемии (вследствие гиперплазии G-клеток).

Литература:

1. Дерижанова И. С., Карнаухов Н. С. Номенклатура и классификация нейроэндокринных опухолей разной локализации и степени дифференцировки // Евразийский онкологический журнал. 2014. № 3 (3). С. 959-960.
2. Дерижанова И. С., Коломийцев А. К. Морфологические изменения системы блуждающего нерва при язвенной болезни // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. — 2006. — S15. — c. 57–60.
3. Дерижанова И. С., Головицкий В. Ф. Гистологические особенности и морфогенез острых пептических поражений слизистой оболочки при гастроэзофагельной рефлюксной болезни. // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. 2006. — № S15. — С. 53–56.
4. Дерижанова И. С., Головицкий В. Ф., Дерибас В. Ю. Патоморфологическая диагностика эрозивно-язвенного рефлюкс-эзофагита по биопсии слизистой оболочки пищевода. // Архив патологии. — 2012. — Т. 74. № 6. — С. 3–7.
5. Карнаухов Н. С. Оценка степени злокачественности нейроэндокринных опухолей желудка // Евразийский онкологический журнал. 2014. № 3 (3). С. 1000.
6. Карнаухов Н. С., Кит О. И., Дерижанова И. С., Новикова И. А., Ульянова Е. П., Трифанов В. С. Изменения слизистой оболочки при нейроэндокринных опухолях желудка // Современные проблемы науки и образования. — 2016. — № 5., с.87. URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=25268.
7. Кит О. И., Дерижанова И. С., Карнаухов Н. С. Вопросы классификации нейроэндокринных опухолей желудка // Вопросы онкологии. 2016. Т. 62. № 5. С. 573–579.
8. Кит О. И., Дерижанова И. С., Карнаухов Н. С., Новикова И. А., Ульянова Е. П., Трифанов В. С. Скрининг нейроэндокринного компонента в раке желудка // Современные проблемы науки и образования. — 2016. — № 5., с.3. URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=25092.
9. Коломийцев А. К. Состояние нейронов ретикулярной формации продолговатого мозга в зависимости от возраста // Международный научно-исследовательский журнал. — 2015. — 9–4 (40). — С. 48–49.
10. GrażynaRydzewska1, AndrzejCichockietal. Gastroduodenal neuroendocrine neoplasms including gastrinoma — management guidelines Endokrynologia Polska 2013; 64 (6).
11. Karnaukhov N. Neuroendocrine tumors of the stomach // Virchows Archiv. — 2014. — Vol.465. — p.205.
12. Karnaukhov N., Derizhanova I. Gastric neuroendocrine tumors with manifestations of Zollinger-Ellison syndrome. // Virchows Archiv — 2015 — Vol.467 — p.125.
13. Karnaukhov N., Derizhanova I. Screening neuroendocrine component in advanced gastric cancer // Virchows Archiv. — 2016. — № 469. — p.160.