Молекулярно-генетические аспекты канцерогенеза в толстой кишке | Статья в журнале «Молодой ученый»

Библиографическое описание:

Мосолова М. Ю., Нестеренко З. А., Казачкина Е. О., Агишева К. В. Молекулярно-генетические аспекты канцерогенеза в толстой кишке // Молодой ученый. — 2016. — №27. — С. 258-261. — URL https://moluch.ru/archive/131/36376/ (дата обращения: 16.10.2018).



Колоректальный рак (КРР), или карцинома толстой кишки (ТК), — это злокачественная опухоль, состоящая из эпителиальной ткани и поражающая слепую, ободочную и/или прямую кишку, включая ее анальный отдел [1].

Данная форма рака наиболее часто встречается в развитых странах, занимая в структуре онкологической заболеваемости третье место у мужчин и второе — у женщин [2]. Опухоли толстой и прямой кишки по своей распространённости уступают лишь раку легкого. Ежегодно в мире диагностируется более 1 млн. 200 тыс. карцином толстой кишки и отмечается около 700 тыс. смертей от данной патологии. При этом в Германии ежегодно диагностируют 50 тыс. первично обнаруженных заболеваний КРР. Много таких больных в Дании, Ирландии и Нидерландах: 40–61 случай на 100 тыс. В России за последние 50 лет (с 1960 по 2010 г.) количество первичных заболеваний КРР выросло в 7 раз. За 10 лет число больных увеличилось на 22 % и достигло 46 тыс. в год. В США ежегодно выявляют 150 тыс. новых случаев КРР, из них 55–60 тыс. заканчиваются смертельным исходом [1].

Таким образом, проблема КРР стала в последнее время одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем, требующей самого пристального внимания исследователей.

Эпидемиологическими исследованиями в большинстве развитых стран была установлена тесная корреляционная связь увеличения заболеваемости с тремя основными факторами [3]:

‒ увеличением потребления в пищу животных жиров и белков. Известно, что продукты распада белков могут быть материалом для кишечного синтеза N-нитрозаминов и других метаболитов, которые обладают канцерогенной активностью;

‒ снижением потребления в пищу волокнистой клетчатки. Чрезмерная очистка углеводов приводит к снижению массы невсасываемой целлюлозы, являющейся своего рода адсорбентом для экзогенных и эндогенных канцерогенов. Также удлиняется время пассажа по кишечнику;

‒ наличие кишечном содержимом эндогенных канцерогенов: индола, скатола, гуанидина, метаболитов стероидных гормонов;

‒ менее подвижным образом жизни современного человека, что также ведёт к замедлению пассажа по кишечнику.

Также факторами риска являются ожирение, возраст старше 50 лет, гипотония и атония кишечника (приводит к хроническим запорам и воздействию на слизистую толстой кишки канцерогенов в условиях длительного застоя каловых масс, и как следствие, её травматизация в местах физиологических изгибов) [3].

Существует 4 класса генов, которые задействованы в процессе канцерогенеза [1]:

1) протоонкогены — это нормальные гены клеток, участвующие в регуляции процессов их роста и дифференцировки. В зрелых тканях они, как правило, неактивны. Активация протоонкогенов и превращение их в клеточные онкогены происходят при опухолевом росте и в ходе эмбриогенеза. Некоторые клеточные онкогены активируются также при пролиферации и дифференцировке клеток в очагах репаративной регенерации;

2) гены-супрессоры опухолей (антионкогены), ингибирующие пролиферацию клеток;

3) гены, участвующие в гибели клеток путем апоптоза. Известно, что апоптоз — генетически запрограммированная смерть клеток в живом организме. Основная биологическая роль апоптоза в норме — установление нужного равновесия между процессами пролиферации и гибели клеток;

4) гены, отвечающие за процессы репарации ДНК.

В соответствии с наличием или отсутствием наследственной предрасположенности к КРР выделяют 3 его формы:

‒ наследственный семейный неполипозный КРР (синдром Линча);

‒ наследственный КРР при семейном аденоматозе;

‒ спорадический (ненаследственный) КРР.

На долю наследственных форм КРР приходится не более 4–6 %, а спорадического КРР — 94–96 % [1].

Наследственный неполипозный КРР (Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer — HNPCC) составляет около 2–3 % всех случаев КРР, происходит вследствие мутации в одном из нескольких генов, участвующих в репарации ДНК, а это в 50 % случаев обусловливает риск развития КРР. HNPCC-синдрому присуще существование фенокопий, т. е. наличие нескольких генов (hMLH1, hMSH2, hMSH3, hMSH6, hPMS2), мутация в которых вызывает идентичные фенотипические отклонения наследственного неполипозного рака ТК. Все перечисленные гены отвечают за репарацию непарных оснований ДНК (mismatch repair). Их инактивация характеризуется картиной так называемой «микросателлитной нестабильности» (MSI — microsatellite instability) [1].

Семейный аденоматозный полипоз (FAP — familial adenomatous polyposis) — аутосомно-доминантное заболевание со 100 % риском возникновения КРР. Он проявляется возникновением сотен полипов ТК, некоторые из которых неминуемо трансформируются в злокачественную опухоль. У 5 % больных озлокачествление полипов происходит уже к 20-летнему возрасту. Встречаемость FAP в популяции составляет приблизительно 1 на 8 тыс. FAP-синдром чаще всего связан с инактивирующей мутацией в гене опухолевой супрессии АРС (adenomatous polyposis coli), хотя сходные по клиничecкoй картине проявления могут вызываться повреждением и других генов, в частности гена MYH — MUTY-гомолога. FAP-синдром составляет менее 1 % всех случаев КРР [1].

Что касается спорадического КРР, выделяют два основных пути развития рака. Один из них «канонический», или супрессорный, путь, который сопровождается хромосомной нестабильностью (CIN — chromosomal instability). Супрессорный путь присутствует в 80–85 % случаев колоректальных карцином. В данном случае развитию карциномы предшествует аденома. Патогенез КРР включает как активацию онкогенов, так и инактивацию супрессорных генов. Данный вариант характеризуется потерей аллельных локусов в хромосомах 5q (APC), 17p (p53) и 18q (DCC/SMAD4) и мутацией в гене KRAS.

В “классической” модели прогрессии колоректального рака исходным событием является инактивация гена АРС (ген аденоматозного полипоза толстой кишки), который в норме является опухолевым супрессором. Молекулярно-генетические исследования выявили делецию в длинном плече 5-й хромосомы, затрагивающую ген APC, как в опухолевых, так и в нормальных клетках. Полагают, что эта делеция приводит к потере генов-супрессоров опухолевого роста, а, следовательно, и кодируемых ими белков, которые в норме подавляют рост опухоли. Ген APC контролирует специфическое сцепление клеток эпителия кишечника, нарушение которого необходимо для возникновения полипа, но недостаточно для возникновения клона раковой опухоли. APC содействует деградации β‑катенина, что ограничивает транскрипцию генов, участвующих в регуляции клеточного цикла. Этот путь является неотъемлемой частью патогенеза рака толстой кишки [4].

KRAS — представитель белков семейства Ras, которые кодируют малые G-белки (малые ГТФазы). Белки семейства Ras являются мембраносвязанными и участвуют в передаче сигнала. В норме белки семейства Ras существуют в неактивной форме. Они активируются, когда находящийся рядом трансмембранный рецептор (например, EGRF, Toll-рецептор, G-белок) связывается с соответствующим лигандом. Дальнейший внутриклеточный сигнальный каскад включает в себя переход ГДФ в ГТФ. После активации RAS происходит поток активации широкого круга эффекторов, включая серин/треонин киназы, ГТФ-активирующий белков (GAPs), фосфоинозитид 3-киназы (PI3K), и GEFs. Ras отключаются, когда молекула ГТФ обратно преобразуется в молекулу ГДФ. В случае мутации, они остаются в состоянии ГТФ. Ошибки в регуляции KRAS могут привести к росту опухоли и метастазированию [5]. Таким образом, в опухолях с мутированным типом гена KRAS белок постоянно находится во «включенном» состоянии даже без активации восходящим сигналом от EGFR. В результате продолжается стимуляция находящихся ниже по сигнальной цепи эффектов, ведущих к росту и распространению опухоли.

В опухолях выявляют разные типы гена KRAS, которые кодируют “нормальный”, не мутированный белок KRAS (дикий тип), или патологический мутантный KRAS. «Статус» KRAS (дикий или мутантный тип) может указывать на прогноз заболевания и позволяет предсказать ответ опухоли на некоторые препараты [6]. Мутации в кодоне 12 фиксируются у 27.7 % больных, в кодоне 13 — у 6.6 %. Реже встречаются мутации в 61, 117, 146 и других кодонах. Самое распространённое изменение в 12 кодоне — замена глицина на аспартат и глицина на валин. Замена глицина на валин отрицательно влияет на патогенез, течение КРР и общую структуру выживаемости пациентов. Помимо вышесказанного, мутации KRAS связаны с более быстрым и агрессивным развитием метастазов в печень. Было доказано, что эти мутации вместе с высокой экспрессией маркера клеточной пролиферации Ki-67 ассоциированы с множественными метастазами печени, лёгких, более короткими интервалами их обнаружения и плохой выживаемостью больных после резекции ободочной кишки.

BRAF представляет собой RAS-регулируемую серин/треонин киназу, которая наряду с KRAS является еще одним участником сигнального пути, контролирующего клеточную пролиферацию, дифференцировку и апоптоз [5]. Мутации в гене BRAF часто обнаруживаются в злокачественных опухолях человека, таких как метастатический колоректальный рак, немелкоклеточный рак легких, меланомы и папиллярный рак щитовидной железы.

Малигнизация полипа связана с делецией генов в ножке хромосомы 18q, в частности SMAD2 и SMAD4. Каждый рецептор взаимодействует со своим собственным членом семейства ростовых факторов TGFбета. И таким образом внутри клетки возникает специфический для данного ростового фактора отклик. Разные SMAD после активации связываются и образуют гетеродимерные комплексы с одной и той же медиаторной молекулой, известной как SMAD4.Белок SMAD4 принадлежит к супрессорам опухолеобразования. Этот комплекс транслоцируется в ядро, где он прямо или в комплексе с другими компонентами аппарата транскрипции регулирует (активирует или репрессирует) экспрессию определенных генов.

Ген p53 является одним из ключевых генов-супрессоров опухолевого роста, функция которого направлена на ограничение вероятности возникновения генетически нестабильных клеток. Белок р53 контролирует состояние генома и устраняет потенциально опасные в плане злокачественной трансформации клетки [4].

Таким образом, канцерогенез в толстой кишке представляет собой последовательную цепь генетических изменений, включающих активацию нескольких онкогенов и потерю двух или более опухолевых супрессорных генов. Эти процессы отражаются в морфологически распознаваемых стадиях: толстокишечная эпителиальная гиперплазия, эпителиальная дисплазия с формированием аденом различной степени с последующим прогрессивным увеличением и злокачественных трансформаций.

Схему канцерогенеза в толстой кишке можно представить как последовательность «аденома-карцинома»: первоначально инактивируется APC, затем активируется онкоген KRAS, далее происходит потеря генов на 18q (SMAD2 и SMAD4) и в конечном итоге происходит потеря гена Ps34 TGF рецепторов II генов [4].

При выборе тактики лечения пациентов с КРР особое значение имеет ген KRAS [7]. Помимо хирургического лечения, пациентам обычно назначается химиотерапия или радиотерапия в сочетании с таргетными препаратами. Наиболее перспективными мишенями представляются рецепторы ростовых факторов — эпидермального фактора роста (EGFR). Моноклональные антитела специфически нацелены и связываются с EGFR. В случае мутации KRAS, имеющей место у приблизительно 40 % больных колоректальным раком (КРР), этот ген способен самостоятельно продуцировать активирующие ростовые сигналы, и мутированный КRAS находится в состоянии постоянной активации вне зависимости от статуса EGFR. Блокада EGFR в этой ситуации неэффективна. Таргетная терапия антиEGFR также неэффективна при лечении опухоли с мутантным BRAF [8].

Таким образом, в настоящее время накоплено достаточно знаний о генетических изменениях, сопровождающих КРР. Однако исследования в этом направлении продолжаются. Конечная цель данных исследований — разработка новых методов профилактики и лечения КРР, направленных на замещение или подавление мутированных генов.

Литература:

  1. Бабаян М. Л. Генетические аспекты канцерогенеза в толстой кишке. ConsiliumMedicum. Педиатрия (Прил.). 2015; 3: 76–79.
  2. Jemal A. Global cancer statistics // CA Cancer J Clin. — 2011. — Vol. 2. — № 61. — Р. 69–90.
  3. Черенков В. Г. Клиническая онкология // Медицинская книга — Москва, 2010 — стр.176–183
  4. Axel Walther, Elaine Johnston|, Charles Swanton*§, Rachel Midgley, Ian Tomlinson and David Kerr Genetic prognostic and predictive markers in colorectal cancer // NATURE REVIEWS | CANCER — 2009 — Vol.9 — P.489–499
  5. Maurie Markman, MD. Colorectal Cancer and KRAS/BRAF. Medscape Medical News. Apr 3, 2014. Available at http://emedicine.medscape.com/article/1690010-overview
  6. Goodsell DS (1999). «The molecular perspective: the ras oncogene». The Oncologist June 1999 vol. 4 no. 3 — p. 263–264
  7. Amanda K. Arrington, Eileen L. Heinrich, Wendy Lee, Marjun Duldulao, Supriya Patel, Julian Sanchez, Julio Garcia-Aguilar, and Joseph Kim Prognostic and Predictive Roles of KRAS Mutation in Colorectal Cancer // Advances in Molecular Oncology, 2012
  8. Трякин А. А. Таргетная терапия колоректального рака, рака желудка и поджелудочной железы // Практическая онкология •Т. 11, № 3–2010 — стр.144
Основные термины (генерируются автоматически): KRAS, APC, EGFR, ген, BRAF, толстая кишка, FAP, опухолевый рост, мутация, злокачественная опухоль.


Похожие статьи

Зубчатые образования толстой кишки: особенности морфологии...

Хромосомная нестабильность (chromosomal instability, CIN) развивается после инактивирующей мутации гена-супрессора опухоли (APCadenomatous

Основные термины (генерируются автоматически): толстая кишка, SSA, TSA, BRAF, CIMP, образование, MPHP, KRAS, GCHP, MSI.

Отношения между мутациями факторов эпидермального роста...

В статье представлены результаты исследования отношений между мутациями факторов эпидермального роста (EGFR) и классической тканью эпителиальной злокачественной опухоли бронхиальной трубы по IASLC/ATS/ERC 2011.

Клинико-морфологический анализ гастроинтестинальных...

В интерстициальных клетках Кахала и окружающей строме находят мутации KIT [3]. Ген KIT играет

При интраорганном типе роста опухоль имела полиповидный характер роста, была

Наиболее часто они обнаружены в желудке (76%), реже в тонкой (15%) и толстой (5%) кишке...

Отличительные морфологические и молекулярно-генетические...

злокачественной трансформации клеток, происходит выбор средств терапии [5]. Методом, позволяющим уточнить диагноз

Молекулярно-генетическая диагностика на предмет мутаций гена BRAF позволила дифференцировать МК от ДН при наличии регионарных метастазов.

Нейроэндокринные опухоли желудка с признаками синдрома...

17 опухолей были расценены как доброкачественные G1 НЭО (размером менее 1,0 см, ki-67<2 %) и 3, как злокачественные с инвазивным ростом в мышечную оболочку желудка (размером от 1,5 до 4,0 см). Возраст пациентов — 16–72 года (средний — 50,2). В 19 % наблюдений (у 4...

Рак желудка с остеолитическим метастазом в кости черепа

...по смертности среди всех злокачественных новообразований.

19.06.2017 — вскрытие гематомы и абсцесса в районе опухоли на голове по месту

Гистологическое исследование: аденокистозная карцинома с обширными очагами некроза, инфильтративным ростом.

Морфологические особенности ERG-позитивной аденокарциномы...

Рак предстательной железы (РПЖ) — распространенное злокачественное новообразований у мужчин во всем мире.

Наиболее часто детектируемой в клетках рака предстательной железы мутацией, является мутация-попутчик — слиянии генов TMPRSS2 и ERG [1].

Нейрофиброматоз брюшной полости | Статья в журнале...

Данные опухоли могут располагаться в поверхностных и глубоколежащих мягких тканях различных

В сыворотке крови больных НФ1 обнаруживается повышенный уровень фактора роста нервов.

На коже головы, туловища и конечностей множественные опухолевые узлы.

Обсуждение

Социальные комментарии Cackle

Похожие статьи

Зубчатые образования толстой кишки: особенности морфологии...

Хромосомная нестабильность (chromosomal instability, CIN) развивается после инактивирующей мутации гена-супрессора опухоли (APCadenomatous

Основные термины (генерируются автоматически): толстая кишка, SSA, TSA, BRAF, CIMP, образование, MPHP, KRAS, GCHP, MSI.

Отношения между мутациями факторов эпидермального роста...

В статье представлены результаты исследования отношений между мутациями факторов эпидермального роста (EGFR) и классической тканью эпителиальной злокачественной опухоли бронхиальной трубы по IASLC/ATS/ERC 2011.

Клинико-морфологический анализ гастроинтестинальных...

В интерстициальных клетках Кахала и окружающей строме находят мутации KIT [3]. Ген KIT играет

При интраорганном типе роста опухоль имела полиповидный характер роста, была

Наиболее часто они обнаружены в желудке (76%), реже в тонкой (15%) и толстой (5%) кишке...

Отличительные морфологические и молекулярно-генетические...

злокачественной трансформации клеток, происходит выбор средств терапии [5]. Методом, позволяющим уточнить диагноз

Молекулярно-генетическая диагностика на предмет мутаций гена BRAF позволила дифференцировать МК от ДН при наличии регионарных метастазов.

Нейроэндокринные опухоли желудка с признаками синдрома...

17 опухолей были расценены как доброкачественные G1 НЭО (размером менее 1,0 см, ki-67<2 %) и 3, как злокачественные с инвазивным ростом в мышечную оболочку желудка (размером от 1,5 до 4,0 см). Возраст пациентов — 16–72 года (средний — 50,2). В 19 % наблюдений (у 4...

Рак желудка с остеолитическим метастазом в кости черепа

...по смертности среди всех злокачественных новообразований.

19.06.2017 — вскрытие гематомы и абсцесса в районе опухоли на голове по месту

Гистологическое исследование: аденокистозная карцинома с обширными очагами некроза, инфильтративным ростом.

Морфологические особенности ERG-позитивной аденокарциномы...

Рак предстательной железы (РПЖ) — распространенное злокачественное новообразований у мужчин во всем мире.

Наиболее часто детектируемой в клетках рака предстательной железы мутацией, является мутация-попутчик — слиянии генов TMPRSS2 и ERG [1].

Нейрофиброматоз брюшной полости | Статья в журнале...

Данные опухоли могут располагаться в поверхностных и глубоколежащих мягких тканях различных

В сыворотке крови больных НФ1 обнаруживается повышенный уровень фактора роста нервов.

На коже головы, туловища и конечностей множественные опухолевые узлы.

Задать вопрос