Генетические аспекты рассеянного склероза



Актуальность

Рассеянный склероз является классическим мультифакториальным заболеванием, в этиологии которого важную роль играет взаимодействие внешних факторов и особенностей структуры большого количества генов. Выявление факторов риска развития рассеянного склероза и создание комплексной модели патогенеза — актуальные задачи неврологии. Данный обзор посвящен описанию современных подходов к исследованию генетики мультифакториальных заболеваний вообще и рассеянного склероза в частности. Описываются основные виды дизайна генетических эпидемиологических исследований. Для этого рассмотрены генно-кандидатный и полногеномный методы исследования генетических ассоциаций, статистические подходы, направленные на комбинирование разнотипных данных, в частности метаанализ результатов различных исследований, анализ ассоциации c функционально связанными группами генов и сравнение генетических основ болезней со схожим патогенезом.

Е. А. Соколова, У. А. Боярских, Ю. С. Аульченко и др прили к выводу в ходе своео исследования, что распространенность РС неуклонно растет, более того, наблюдается омоложение заболевания. Для представителей европеоидной расы, проживающих в умеренном климате, распространенность РС составляет примерно один случай на 1000 чел., при этом 15–20 % пациентов имеют родственников с тем же диагнозом.

Наличие больного среди кровных родственников повышает риск развития РС, причем чем выше степень родства, тем более высокий риск заболевания. У монозиготных близнецов конкордатность достигает 20.1 %. В то же время показано, что совместное проживание с человеком, страдающим от РС, не изменяет индивидуальный риск развития заболевания. Установлено, что дети чаще болеют РС у пар, в которых от РС страдают оба супруга, чем у пар, с одним пораженным этим заболеванием супругом. Следовательно, генетические особенности человека, вносят вклад в формирование предрасположенности к заболеванию РС. [10]

M A Ikram, M W Vernooij, G V Roshchupkin et al в ходе исследования пришли к выводу, что оценка риска РС был связан с меньшим объемом серого вещества всего мозга (β_standardized = -0,016; р = 0,044), но область конкретных анализов не выживают несколько коррекции тестирования. Аналогичным образом, не было обнаружено каких — либо существенных ассоциации со структурой мозга для отдельных вариантов. Для познания, rs2283792 был в значительной степени связано с ухудшением памяти (р = -0.064, p = 3,4 × 10 ^-5). Повышенная генетическая предрасположенность к РС может повлиять на структуру мозга и когнитивные функции у лиц без заболевания, указывая на «скрытое бремя» РС [6]

Sadovnick AD, Ebers GC, Dyment DA et al пришли к выводу в ходе своих исследований, что помимо демонстрации мощности и возможность использования наполовину SIB исследования, чтобы пролить свет на этиологию сложных расстройств, наши результаты показывают, что разделяемая среда не учитывает семейного риска при РС и материнских эффектов (таких как внутриутробных и перинатальных факторов, грудное вскармливание, и геномный импринтинг) не имеют очевидного влияния на семейного риска. Сокращение вдвое числа потенциально зачитываемой генов (сравнивая полную и половину Сиб-сиб ставки) снижает риск развития МС с коэффициентом 2,62, наблюдения в соответствии с полигенную гипотезы. [9]

Bush WS, Sawcer SJ, Jager PL et al устоновили, что риск развития рассеянного склероза существенно возрастает у родственников пострадавших лиц и что большая часть этого прироста определяется генетически. Наблюдаемая картина семейного риска рецидива уже давно предположили, что несколько вариантов участвуют, но это оказалось трудно идентифицировать отдельные варианты риска и мало было установлено, о генетической архитектуры, лежащей в основе восприимчивости. Используя данные из двух независимых исследований ассоциации генома (GWAS), мы показали, что значительная часть из тысячи вариантов, которые по отдельности не показывают статистически значимых доказательств объединения имеют частоты аллелей в тех случаях, которые искаженно далеко от нулевого распределения через эффекты многократного локусов риска как-еще-неопознанными. Коллективный эффект 12,627 ОНП с помощью теста Cochran-Mantel-Haenszel (р <0,2) в нашем открытии GWAS установить оптимально объясняет ~3 % дисперсии в MS риска в нашей независимой целевой GWAS набора, оцененная Nagelkerke псевдо-R ². Эта модель имеет весьма значительное соответствие (р = 9.90E-19). Эти результаты статистически демонстрируют полигенную компонент к MS восприимчивости и предполагают, что аллели риска, выявленные на сегодняшний день, представляют собой лишь верхушку айсберга вариантов риска которые могут включать в себя сотни скромных эффектов и, возможно, тысячи очень маленьких эффектов. [3]

Hafler DA, Compston A, Sawcer S et al провели исследование genomewide ассоциации для выявления аллели, связанные с риском рассеянного склероза. Тест передачи разбалансированность 334,923 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в 931 семьи троек выявлено 49 ОНП, имеющие связь с рассеянным склерозом (P <1x10 (-4)); из этих полиморфизмов, 38 были отобраны для анализа второй стадии. Сравнение между 931 тематических предметов из семейства тройках и 2431 контрольных субъектов определены дополнительно не налегающих 32 ОНП (р <0,001). Еще 40 ОНП с менее жесткими значениями P (<0,01) также были выбраны, в общей сложности 110 ОНП для анализа второй стадии. Из этих полиморфизмов, два в альфа-гена рецептора интерлейкина-2 (IL2RA) были тесно связаны с рассеянным склерозом (P = 2.96x10 (-8)), равно как и с несинонимичными SNP в гене рецептора альфа-интерлейкин-7 (IL7RA) (P = 2.94x10 (-7)) и несколько полиморфизмов в локусе HLA-DRA (Р = 8.94x10 (-81)). Аллели IL2RA и IL7RA и те, в HLA локуса определены как наследственные факторы риска развития рассеянного склероза. [4]

Patsopoulos NA, Esposito F, Reischl J et al проанализировали мета-2,529,394 уникальных ОНП в 5545 случаях и 12,153 контроля. Мы определили 3 новых восприимчивость аллели: rs170934 (Т) при 3p24.1 (отношение шансов [OR] 1,17; р = 1,6 × 10 (-8)) вблизи EOMES, rs2150702 (G) во втором интроне MLANA на хромосоме 9p24 0,1 (OR, 1,16; р = 3,3 × 10 (-8)), и rs6718520 (а) в межгенной области на хромосоме 2p21, с Тада как ближайший фланкирующих ген (OR, 1,17; р = 3,4 × 10 (- 8)). В 3 новых локусов не обладают сильным цис-эффект на экспрессию РНК в МНПК. Десять других восприимчивость локусов имели наводящий р <1 × 10 (-6), некоторые из этих локусов есть доказательства ассоциации в других воспалительных заболеваний (например, IL12B, TAGAP, PLEK и ZMIZ1) Они провели мета-анализ GWAS в МС, что более чем в два раза размер предыдущих попыток обнаружения гена и основные моменты 3 романа MS восприимчивость локусов. Эти и дополнительные локусы с наводящий доказательства ассоциации являются превосходными кандидатами для дальнейших исследований, чтобы уточнять и проверять правильность их роль в генетической архитектуры MS. [8]

De Jager PL, Jia X, Wang J et al сообщает результаты мета-анализа генома ассоциации сканирований для рассеянного склероза (MS) восприимчивости, которая включает 2624 предметов с МС и 7,220 в группе контроля. Репликация в независимом наборе 2215 пациентов с МС и 2116 контрольных субъектов проверяет новую MS восприимчивость локусов в TNFRSF1A (комбинированный Р = 1,59 х 10 (-11)), IRF8 (P = 3,73 х 10 (-9)) и CD6 (P = 3,79 х 10 (-9)). TNFRSF1A таит в себе две независимые восприимчивости аллели: rs1800693 является распространенный вариант с (отношение шансов = 1.2) скромный эффект, в то время как rs4149584 является несинонимичными кодирования полиморфизм низкой частоты, но с более сильным эффектом (частота аллели = 0,02; ОШ = 1,6). Они также сообщают, что восприимчивость аллели вблизи IRF8, который кодирует фактор транскрипции, связано с более высокой экспрессией мРНК генов пути интерферона-ответ у субъектов с РС. [1]

Lill CM, Luessi F, Alcina A et al установили, что исследование крупномасштабному рассеянного склероза (MS) с использованием платформы иммуночипа сообщила 11 локусов, которые показали наводящий генетическую связь с MS. Дополнительные данные в достаточно размеров и независимых наборов данных необходимы, чтобы оценить эти локусы, представляют ли подлинные факторы риска рассеянного склероза. Соответствующих генов в локусе IFNGR2. Это исследование добавляет семь локусов в список подлинных генетических факторов риска МС и дополнительно расширяет перечень установленного локусов по общей аутоиммунных заболеваний. [5]

Beecham AH, Patsopoulos NA, Xifara DK et al используя иммуночип пользовательского массива генотипирования, мы проанализировали 14,498 субъектов с рассеянным склерозом и 24,091 здоровых лиц для 161,311 вариантов аутосомно и определили 135 потенциально связанных областей (P <1,0 × 10 (-4)). В фазе репликации, они объединили эти данные с предыдущего генома исследования ассоциации (GWAS) данные из независимых 14,802 пациентов с рассеянным склерозом и 26,703 здоровых людей. В этих 80,094 лиц европейского происхождения, выявили 48 новых вариантов восприимчивости (P <5,0 × 10 (-8)), 3 из которых нашли после кондиционирования на ранее выявленных вариантов. Таким образом, в настоящее время существует 110 установлены множественные варианты склероза риска на 103 дискретных локусах за пределами основного комплекса гистосовместимости. С высокой разрешающей способностью байесовской тонкого картирования, определили пять областей, где один вариант приходится более 50 % задней вероятности объединения. Это исследование расширяет каталог нескольких вариантов склероз риска и иллюстрирует важность точной отображения в разрешении сигналов GWAS. [2]

Patsopoulos NA, Barcellos LF, Hintzen RQ et al пришли к выводу, что гистосовместимость тесно связана с рассеянным склерозом (MS) восприимчивости. HLA-DRB1 * 15: 01 имеет самый сильный эффект, и некоторые другие аллели были зарегистрированы на разных уровнях проверки. Использование SNP данных из генома исследований, вменены и проходят классические аллели и полиморфизмы аминокислот в 8 классических генов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) в 5091 случаях и 9,595 управления. Было определено 11 статистически независимые эффекты Общая оценка: 6 HLA-DRB1 и один DPB1 аллели в классе II, один HLA-A и B две аллели в классе I, и один сигнал в области, охватывающей от MICB до LST1. Этот геномный сегмент не содержит какого-либо класса HLA I или II генов и обеспечивает надежное доказательство для участия не-HLA-аллеля риска в ГКГ. Интересно отметить, что эта область содержит ген ФНО, родственного лиганд хорошо апробированы ген восприимчивости TNFRSF1A MS. Классические эффекты HLA можно объяснить в некоторой степени позиции полиморфных аминокислот в пептидной-связывающих канавками. Это исследование вскрывает независимые эффекты в ГКГ, в критической области для MS восприимчивости, что таит в несколько аллели риска. [7]

В ходе исследования было выявлено, что рассеянный склероз не является наследственным заболеванием, но результаты наблюдений указывают на наличие определенной наследственной (генетической) предрасположенности. Такие предположения основываются на результатах эпидемиологических исследований, согласно которым рассеянный склероз поражает главным образом людей с белым цветом кожи, о чем свидетельствуют не только данные о распространении болезни с точки зрения ее географического распределения, но и разница в частоте заболеваемости между представителями белого и черного населения в странах Америки и Южной Африки.

Литература:

1. De Jager PL, Jia X, Wang J,. Meta-analysis of genome scans and replication identify CD6, IRF8 and TNFRSF1A as new multiple sclerosis susceptibility loci. Nat Genet 2009; 41: 776–782. Google Scholar CrossRef, Medline
2. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, Beecham AH, Patsopoulos NA,. Analysis of immune-related loci identifies 48 new susceptibility variants for multiple sclerosis. Nat Genet 2013; 45: 1353–1360. Google Scholar CrossRef, Medline
3. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, Bush WS, Sawcer SJ,. Evidence for polygenic susceptibility to multiple sclerosis—the shape of things to come. Am J Hum Genet 2010; 86: 621–625. Google Scholar CrossRef, Medline
4. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, Hafler DA, Compston A,. Risk alleles for multiple sclerosis identified by a genomewide study. N Engl J Med 2007; 357: 851–862. Google Scholar CrossRef, Medline
5. Lill CM, Luessi F, Alcina A,. Genome-wide significant association with seven novel multiple sclerosis risk loci. J Med Genet 2015; 52: 848–855. Google Scholar CrossRef, Medline
6. MA Ikram, MW Vernooij, GV Roshchupkin «SAGE JOURNALS» December 21, 2016
7. Patsopoulos NA, Barcellos LF, Hintzen RQ,. Fine-mapping the genetic association of the major histocompatibility complex in multiple sclerosis: HLA and non-HLA effects. PLoS Genet 2013; 9: e1003926. Google Scholar CrossRef, Medline
8. Patsopoulos NA, De Bakker PIW. Genome-wide meta-analysis identifies novel multiple sclerosis susceptibility loci. Ann Neurol 2011; 70: 897–912. Google Scholar CrossRef, Medline
9. Sadovnick AD, Dyment DA, Ebers GC,. Evidence for genetic basis of multiple sclerosis. Lancet 1996; 347: 1728–1730. Google Scholar CrossRef, Medline
10. Е. А. Соколова1,2, У. А. Боярских1, Ю. С. Аульченко2,3 «Успехи современной биологии» 2015, том 135, № 4, с. 355–369