Появление антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов стало настоящей проблемой для медицины, значительно усложняя процесс лечения, особенно стационарных пациентов. Одним из организмов из группы ESCAPE (Enterococcus, St. aureus, C. difficile, A. baumannii, P. aeruginosa, Enterobacteriaceae) является Acinetobacter baumannii, внутрибольничные штаммы которого обладают мультирезистентностью, в том числе к антибиотикам резервного ряда, таким как карбапенемы. С целью решения данной проблемы ранее нами был предложен ряд ингибиторов карбапенемазы OXA-23, из которых молекулы L20 и L30 показали наибольшее сродство к оксациллиназе [1].

В настоящей работе предпринята попытка предсказать возможные побочные эффекты предложенных лекарственных препаратов. С этой целью были использованы in silico методы, а именно: SwissTargetPrediction. Данный онлайн-инструмент позволяет провести обратный докинг и определить наиболее вероятные мишени для малых биологически активных молекул. При этом поиск потенциальных мишеней производится в базе данных, содержащей более 3000 рецепторов.

Расчёт вероятности взаимодействий основан на показателях наиболее похожих на исследуемую молекулу соединений (в двумерном и трёхмерном виде), которые достоверно активны в отношении таргетного белка из базы данных сервиса. Важным является тот факт, что полученный положительный результат говорит о высокой вероятности возникновения взаимодействий, но не указывает на то, будет ли малая молекула активной в отношении данного белка [2].

Нами была проанализирована вероятность возникновения взаимодействий не только для L20 и L30, но и для референтной по отношению к разработанным лигандам структуре — NA-1–157–4,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоновая кислота. Результаты обратного докинга указаны в таблицах 1–3, где приведены 5 наиболее вероятных мишеней для каждого лиганда соответственно.

Таблица 1

Результаты обратного докинга для лиганда L20

Таблица 2

Результаты обратного докинга для лиганда L30

Гистондеацетилазы удаляют ацетильные метки с гистонов, таким образом усиливая их связь с фрагментом ДНК и снижая экспрессию отдельных генов. HDAC1 регулирует пролиферацию, влияя на белок p53. Было показано, что под действием HDAC6 в клетках может уменьшаться количество первичных ресничек, что приводит к усилению пролиферации, а также появлению возможности у клеток к росту в условиях отсутствия прикрепления к субстрату [3]. Также ингибирование этого фермента нарушает аутофагию и усиливает иммуногенный апоптоз [4]. HDAC8 связывается с альфа-актином гладких мышц и необходима для их сократительной активности. При ингибировании каждого из трех ферментов был показан противоопухолевый эффект [5].

Гликопротеин IIb/IIIa — это мембранный рецептор тромбоцитов, при их активации он связывается с фибриногеном, участвуя в реализации первичного гемотаза. Следовательно, при связывании препарата с гликопротеином следует ожидать антиагрегантного эффекта.

Рецептор тромбоксана А2 находится на поверхности тромбоцитов, играет роль в вазоконстрикции. При активации рецептора запускается следующий каскад: G-белок –> фосфолипаза С –> увеличение уровеня внутриклеточного кальция, что в конечном итоге вызывает агрегацию тромбоцитов. При ингибировании эффект будет антиагрегантным.

IDO1 обеспечивает распад триптофана с образованием N- формилкинуренина, который токсически воздействует на Т-лимфоциты и подавляет Т-клеточное звено иммунитета. Его физиологическое значение заключается в поддержании нормального иммунного ответа, в частности, в обеспечении защиты плода от иммунной системы матери. Он также является своеобразным стражем иммунной толерантности роговицы и головного мозга: защищает их от развития аутоиммунных реакций. При ингибировании данного фермента следует ожидать повышение клеточного иммунтитета с восстановлением уровня Т-лимфоцитов и NK-клеток и как следствие усиление противоопухолевого иммунологического надзора. К негативным эффектам следует отнести повышение вероятности развития аутоиммунных реакций, а также патологий у беременных: аборта, преэклампсии, задержки внутриутробного развития, патологии прикрепления плаценты [6].

Исходя из приведенных данных становится ясно, какие побочные эффекты потенциально могут возникать при приёме разработанных нами ингибиторов OXA-23 L20 и L30. Однако несмотря на это, полученные in silico данные показывают, что вероятность взаимодействия лигандов с приведенными белками-мишенями крайне мала (не более 0,318 %) и, соответственно, развитие подобных эффектов можно считать маловероятным.

Литература:

1. Мацко, М. И. Компьютерный дизайн новых производных NA-1–157 с повышенным сродством к OXA-23 / М. И. Мацко, Д. С. Байроченко // Актуальные проблемы современной медицины и фармации — 2026: сб. материалов докл. LXXX Междунар. науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых, Минск, 29–30 апреля 2026 г. / под ред. С. П. Рубниковича, М. Ю. Ревтовича. — Минск: БГМУ, 2026. — С. 1539–1541.

2. Daina A., Michielin O., Zoete V. SwissTargetPrediction: updated data and new features for efficient prediction of protein targets of small molecules //Nucleic acids research. — 2019. — Т. 47. — №. W1. — С. W357-W364.

3. Gradilone S. A. et al. HDAC6 inhibition restores ciliary expression and decreases tumor growth //Cancer research. — 2013. — Т. 73. — №. 7. — С. 2259–2270.

4. Paik J. Y. et al. Selective HDAC6 inhibition perturbs autophagy and enhances integrated stress response-mediated immunogenic apoptosis in chronic myeloid leukemia //Biomedicine & Pharmacotherapy. — 2026. — Т. 201. — С. 119652.

5. Eckschlager T. et al. Histone deacetylase inhibitors as anticancer drugs //International journal of molecular sciences. — 2017. — Т. 18. — №. 7. — С. 1414.

6. Zardoya-Laguardia P. et al. Endothelial indoleamine 2, 3-dioxygenase-1 regulates the placental vascular tone and is deficient in intrauterine growth restriction and pre-eclampsia //Scientific reports. — 2018. — Т. 8. — №. 1. — С. 5488.