Введение

Сердечно-сосудистые заболевания остаются ведущей причиной смертности в мире, а сердечная недостаточность (СН) — одной из главных причин инвалидизации. Долгое время основное внимание уделялось апоптозу и некрозу как ключевым формам гибели кардиомиоцитов, однако открытие в 2012 году ферроптоза существенно расширило представления о механизмах повреждения миокарда [1, с. 3248].

Ферроптоз — уникальная форма регулируемой клеточной смерти, которая отличается от апоптоза, некроптоза и пироптоза по морфологическим, биохимическим и генетическим признакам [2, с. 108]. Его отличительные черты — накопление Fe²⁺, избыточная продукция активных форм кислорода (АФК) и железозависимое перекисное окисление липидов (ПОЛ) мембран. Морфологически ферроптоз проявляется уменьшением митохондрий, повышением плотности их мембран, исчезновением крист и разрывом наружной мембраны; в отличие от апоптоза, он не сопровождается активацией каспаз и фрагментацией ДНК.

Значимость ферроптоза для кардиологии определяется ограниченной регенеративной способностью миокарда: гибель даже небольшой части кардиомиоцитов запускает компенсаторное ремоделирование, которое со временем приводит к фиброзу, дилатации камер и прогрессирующей дисфункции сердца.

Молекулярные механизмы ферроптоза

Ключевой триггер ферроптоза — накопление лабильного пула железа в цитоплазме. Железо поступает в клетку преимущественно через TfR1-опосредованный эндоцитоз, а также через CD44-зависимый путь. Избыток Fe²⁺ участвует в реакции Фентона, генерируя гидроксильные радикалы и усиливая ПОЛ [1, с. 3249].

Важную роль в поддержании пула железа играет ферритинофагия — селективная аутофагия ферритина, опосредованная NCOA4. NCOA4 доставляет ферритин в лизосомы для деградации, что высвобождает свободное железо и повышает уровень лабильного пула [2, с. 111].

Центральное место в защите от ферроптоза занимает система Xc⁻–GSH–GPX4. Антипортер System Xc⁻ (основная субъединица — SLC7A11) обеспечивает поступление цистина для синтеза глутатиона (GSH), а GPX4 использует GSH для восстановления липидных гидропероксидов до нетоксичных спиртов. GPX4 — основной эндогенный механизм предотвращения ПОЛ, и его инактивация запускает ферроптоз [3, с. 3054].

Помимо оси GPX4, существуют дополнительные механизмы защиты. FSP1 на плазматической мембране восстанавливает коэнзим Q10 и прерывает цепные реакции ПОЛ независимо от GSH; в митохондриях аналогичную функцию выполняет DHODH, восстанавливающая убихинон. Нарушение каждого из этих барьеров повышает чувствительность клеток к ферроптозу [2, с. 114].

Ферроптоз в патогенезе кардиомиопатий

В обзоре Li и соавторов систематизированы данные о вовлечённости ферроптоза в патогенез гипертрофической и дилатационной кардиомиопатий, а также их вторичных форм — ишемической, диабетической и доксорубициновой. Авторы отмечают, что потеря кардиомиоцитов — ключевое звено патогенеза, а ферроптоз — один из значимых механизмов такой потери [4, с. 5].

Диабетическая кардиомиопатия (ДКМП) развивается независимо от ИБС и артериальной гипертензии. Хроническая гипергликемия, гиперлипидемия и инсулинорезистентность создают условия для ферроптоза: усиливается продукция АФК, нарушается антиоксидантная защита, изменяется метаболизм железа. Повышенная восприимчивость диабетического сердца связана с накоплением железа в миокарде, аномальным липидным обменом и избыточным окислительным стрессом [5, с. 4].

Xiang и соавторы показали, что сигнальный путь PACS2/CPT1A/DHODH участвует в регуляции ферроптоза при ДКМП: подавление PACS2 снижало экспрессию CPT1A и повышало экспрессию DHODH, обращая вспять индуцированный гипергликемией ферроптоз и улучшая сердечную функцию у мышей с диабетом [7, с. 5].

Wang и соавторы обнаружили, что FGF21 улучшает ДКМП через ингибирование ферроптоза: фактор напрямую связывается с тяжёлой и лёгкой цепями ферритина, предотвращая его чрезмерную деградацию в протеасомном и лизосомально-аутофагическом путях и удлиняя период полураспада. Вышестоящим регулятором FGF21 служит транскрипционный фактор ATF4 [8, с. 5].

Доксорубицин, широко применяемый в онкологии, вызывает дозозависимую кардиотоксичность. Wang и соавторы показали, что PRMT4 способствует ферроптозу при доксорубициновой кардиомиопатии: он взаимодействует с Nrf2, вызывая его метилирование, что ограничивает ядерную транслокацию Nrf2 и подавляет транскрипцию GPX4. Ингибирование ферроптоза ферростатином-1 устраняло вредное действие PRMT4 [9, с. 1984].

Cui и соавторы идентифицировали протоспаппанин А (PrA), защищающий миокард от доксорубицинового повреждения: PrA связывается с ACSL4 и FTH1, предотвращая фосфорилирование ACSL4 и аутофагическую деградацию FTH1. Соединение также защищает от ишемически-реперфузионного повреждения [10, с. 5].

Ta и соавторы обнаружили, что митохондриальный белок FUNDC2 взаимодействует с SLC25A11 (транспортёром глутатиона) и регулирует уровень митохондриального GSH; нокаут FUNDC2 защищал мышей от доксорубицин-индуцированного повреждения сердца путём предотвращения ферроптоза [6, с. 6].

Терапевтические стратегии

В обзоре Zhao и соавторов систематизированы подходы к терапевтическому воздействию на ферроптоз при ССЗ. Классические ингибиторы включают радикал-связывающие антиоксиданты (ферростатин-1, липроксстатин-1), хелаторы железа (дефероксамин, деферипрон, дексразоксан) и антиоксиданты (TEMPO, MitoTEMPO, N-ацетилцистеин) [1, с. 3254].

Wu и соавторы описали терапевтические стратегии при различных ССЗ: дексразоксан и ферростатин-1 защищают от доксорубициновой кардиомиопатии, поддерживая функцию митохондрий, а липроксстатин-1 уменьшает размер инфаркта и защищает целостность митохондрий при ишемически-реперфузионном повреждении [3, с. 3054–3055].

Wang и соавторы описали дополнительные подходы при диабетических ССЗ: ингибиторы SGLT2 (эмпаглифлозин, дапаглифлозин, канаглифлозин) демонстрируют антиферроптотическую активность в клинических и экспериментальных исследованиях, а метформин проявляет аналогичный эффект через активацию NRF2 и снижение экспрессии NOX4 [5, с. 8].

Li и соавторы отмечают, что растительные экстракты и природные соединения (сульфорафан, куркумин, астрагалозид IV, байкалин) демонстрируют кардиопротекторные эффекты через ингибирование ферроптоза в моделях ДКМП [4, с. 9].

Заключение

Ферроптоз — значимый патогенетический механизм повреждения миокарда при кардиомиопатиях различной этиологии и СН. Накопление данных о молекулярных путях его регуляции открывает новые возможности для терапевтического вмешательства. Однако остаётся ряд нерешённых вопросов: вклад ферроптоза на разных стадиях заболевания, наличие специфических биомаркеров, оптимизация терапевтических стратегий для минимизации побочных эффектов. Дальнейшие исследования, направленные на трансляцию экспериментальных находок в клиническую практику, могут привести к разработке новых подходов к лечению кардиомиопатий и СН.

Литература:

1. Zhao, Y. Ferroptosis in cardiovascular disease: regulatory mechanisms and therapeutic implications / Y. Zhao, A. Linkermann, M. Takahashi, Q. Li, X. Zhou // European Heart Journal. — 2025. — Vol. 46. — P. 3247–3260.
2. Tang, D. Ferroptosis: molecular mechanisms and health implications / D. Tang, X. Chen, R. Kang, G. Kroemer // Cell Research. — 2021. — Vol. 31, № 2. — P. 107–125.
3. Wu, X. Ferroptosis as a novel therapeutic target for cardiovascular disease / X. Wu, Y. Li, S. Zhang, X. Zhou // Theranostics. — 2021. — Vol. 11, № 7. — P. 3052–3059.
4. Li, D. Ferroptosis and its role in cardiomyopathy / D. Li, W. Pi, Z. Sun, X. Liu, J. Jiang // Biomedicine & Pharmacotherapy. — 2022. — Vol. 153. — Art. 113279.
5. Wang, Z. Ferroptosis: mechanism and role in diabetes-related cardiovascular diseases / Z. Wang, C. Wu, D. Yin, K. Dou // Cardiovascular Diabetology. — 2025. — Vol. 24. — Art. 60.
6. Ta, N. Mitochondrial outer membrane protein FUNDC2 promotes ferroptosis and contributes to doxorubicin-induced cardiomyopathy / N. Ta, C. Qu, H. Wu [et al.] // PNAS. — 2022. — Vol. 119, № 36. — Art. e2117396119.
7. Xiang, H. PACS2/CPT1A/DHODH signaling promotes cardiomyocyte ferroptosis in diabetic cardiomyopathy / H. Xiang, Q. Lyu, S. Chen [et al.] // Cardiovascular Diabetology. — 2024. — Vol. 23. — Art. 432.
8. Wang, R. Fibroblast growth factor 21 improves diabetic cardiomyopathy by inhibiting ferroptosis via ferritin pathway / R. Wang, X. Zhang, H. Ye [et al.] // Cardiovascular Diabetology. — 2024. — Vol. 23. — Art. 394.
9. Wang, Y. PRMT4 promotes ferroptosis to aggravate doxorubicin-induced cardiomyopathy via inhibition of the Nrf2/GPX4 pathway / Y. Wang, S. Yan, X. Liu [et al.] // Cell Death & Differentiation. — 2022. — Vol. 29. — P. 1982–1995.
10. Cui, J. Protospapannin A Protects DOX-Induced Myocardial Injury and Cardiac Dysfunction by Targeting ACSL4/FTH1 Axis-Dependent Ferroptosis / J. Cui, Y. Chen, Q. Yang [et al.] // Advanced Science. — 2024. — Vol. 11. — Art. 2310227.