The article discusses modern concepts of the role of lactate dehydrogenase in the energy metabolism of lung tumor cells. The mechanisms of metabolic reprogramming during carcinogenesis, the features of the Warburg effect and the significance of lactate dehydrogenase in tumor growth are analyzed. It is shown that changes in enzyme activity are closely associated with tumor cell proliferation, hypoxia development and formation of an aggressive tumor phenotype. The possibility of using lactate dehydrogenase as a diagnostic and prognostic biomarker in lung cancer is substantiated.

Keywords: lactate dehydrogenase, lung cancer, tumor metabolism, Warburg effect, glycolysis, oncology, biomarkers, carcinogenesis.

Рак легкого остается одной из ведущих причин смертности среди онкологических заболеваний во всем мире. Несмотря на значительные достижения в области диагностики и лечения, показатели выживаемости пациентов остаются относительно низкими, что обусловливает необходимость поиска новых молекулярных маркеров опухолевого роста и прогрессирования заболевания. Одним из перспективных направлений современной онкологии является изучение особенностей энергетического обмена опухолевых клеток.

В отличие от нормальных клеток, клетки злокачественных новообразований характеризуются выраженной перестройкой метаболических процессов. Основой такой перестройки является так называемый эффект Варбурга, впервые описанный немецким биохимиком Отто Варбургом [3]. Согласно данной концепции опухолевые клетки даже при наличии достаточного количества кислорода преимущественно используют гликолиз для получения энергии. Подобный тип энергетического обмена обеспечивает быстро делящиеся клетки не только энергией, но и промежуточными продуктами, необходимыми для синтеза нуклеиновых кислот, белков и липидов.

Важнейшим ферментом, обеспечивающим функционирование гликолиза в условиях повышенной метаболической активности, является лактатдегидрогеназа (ЛДГ). Данный фермент катализирует обратимую реакцию превращения пирувата в лактат с участием коферментов НАД+/НАДН. В условиях гипоксии и высокой скорости гликолиза активность ЛДГ возрастает, что позволяет поддерживать непрерывное образование аденозинтрифосфата и регенерацию НАД+, необходимого для дальнейшего протекания гликолитических реакций [8].

Повышенная экспрессия ЛДГ рассматривается как один из характерных признаков опухолевого метаболизма. Исследования последних лет показывают, что увеличение активности фермента наблюдается при многих злокачественных новообразованиях, включая рак легкого, молочной железы, яичников и колоректальный рак. Особенно важное значение имеет изоформа ЛДГ-А, обеспечивающая интенсивное образование лактата в опухолевых клетках. Накопление лактата способствует закислению микроокружения опухоли, что создает благоприятные условия для инвазии, метастазирования и подавления противоопухолевого иммунного ответа [8].

В настоящее время установлено, что метаболическая перестройка опухолевых клеток не ограничивается исключительно усилением гликолиза. Многие опухоли способны сочетать процессы аэробного гликолиза и окислительного фосфорилирования, изменяя соотношение между ними в зависимости от условий микроокружения [4]. Такая метаболическая пластичность обеспечивает высокую адаптационную способность опухолевых клеток и способствует их выживанию при недостатке питательных веществ и кислорода [2].

Особое значение в развитии опухолевого процесса имеет гипоксия. Быстрое деление клеток приводит к тому, что сосудистая сеть не успевает обеспечивать новообразование необходимым количеством кислорода. В результате активируются гипоксия-индуцируемые факторы, которые стимулируют экспрессию генов гликолитических ферментов, включая ЛДГ. Усиление активности ЛДГ способствует поддержанию жизнеспособности опухолевых клеток даже в условиях выраженного кислородного дефицита.

Большой интерес представляет диагностическая и прогностическая значимость лактатдегидрогеназы. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что повышение уровня ЛДГ в сыворотке крови коррелирует с неблагоприятным течением заболевания, высокой вероятностью метастазирования и снижением общей выживаемости пациентов. Для больных раком легкого увеличение активности ЛДГ рассматривается как показатель высокой метаболической активности опухоли и ее агрессивности [5].

В клинической практике определение уровня ЛДГ используется как дополнительный инструмент мониторинга эффективности противоопухолевой терапии [1]. Снижение активности фермента может свидетельствовать о положительном ответе на лечение, тогда как его увеличение нередко связано с прогрессированием заболевания. Кроме того, ряд исследователей рассматривает ЛДГ как потенциальную терапевтическую мишень. Ингибирование данного фермента способно нарушать энергетический обмен опухолевых клеток и снижать их пролиферативную активность [6].

Особое внимание в современной литературе уделяется взаимосвязи между активностью ЛДГ и степенью злокачественности новообразований. Установлено, что наиболее агрессивные формы рака характеризуются наиболее выраженными нарушениями энергетического обмена и высоким уровнем экспрессии фермента. Это позволяет рассматривать ЛДГ не только как показатель метаболического статуса опухоли, но и как перспективный маркер ее биологического поведения [7].

Таким образом, лактатдегидрогеназа играет ключевую роль в обеспечении энергетических потребностей опухолевых клеток. Изменение активности фермента является важным звеном метаболической адаптации новообразований к условиям гипоксии и интенсивного роста. Накопленные научные данные свидетельствуют о высокой диагностической и прогностической значимости ЛДГ при раке легких, что делает данный фермент перспективным объектом дальнейших фундаментальных и клинических исследований.

Литература:

1. Лукина М. М., Ширманова М. В., Сергеева Т. Ф. Метаболический имиджинг в исследовании онкологических процессов // Современные технологии в медицине. 2022. С. 48–51.
2. Cairns R. A., Harris I. S., Mak T. W. Regulation of cancer cell metabolism // Nat Rev Cancer. 2011. Vol. 11. P. 85–95.
3. Diaz-Ruiz R., Rigoulet M., Devin A. The Warburg and Crabtree effects: on the origin of cancer cell energy metabolism // Biochimica et Biophysica Acta. 2011. Vol. 1807. P. 568–576.
4. Vander Heiden M. G., Lunt S. Y. Aerobic glycolysis and tumor growth // Annual Review of Cell and Developmental Biology. 2011. Vol. 27. P. 441–464.
5. Zheng J. Energy metabolism of cancer: glycolysis versus oxidative phosphorylation // Oncology Letters. 2012. Vol. 4. P. 1151–1157.
6. Forkasiewicz A., Dorociak A., Stach K. Lactate dehydrogenase and its role in cancer metabolism // Cancers. 2022. Vol. 14. P. 1–35.
7. Hanahan D., Weinberg R. A. Hallmarks of cancer: the next generation // Cell. 2011. Vol. 144. P. 646–674.
8. Valvona C. J., Fillmore H. L., Nunn P. B. The regulation and function of lactate dehydrogenase A // Cellular and Molecular Life Sciences. 2016. Vol. 73. P. 1–15.