Актуальность. Рак молочной железы остается одной из ведущих причин онкологической смертности среди женщин во всем мире. Изучение многолетних тенденций смертности позволяет оценить эффективность программ раннего выявления, качество специализированной медицинской помощи и результативность противораковых мероприятий на региональном уровне.

Цель исследования. Провести комплексную оценку смертности от рака молочной железы среди женского населения Акмолинской области для выявления многолетних тенденций, возрастных особенностей и закономерностей формирования смертности.

Материалы и методы. Проведено ретроспективное эпидемиологическое исследование смертности от рака молочной железы среди женского населения Акмолинской области за 2004–2023 гг. Использованы данные официальной онкологической статистики Министерства здравоохранения Республики Казахстан, Казахского научно-исследовательского института онкологии и радиологии и Бюро национальной статистики Республики Казахстан. Рассчитаны грубые, возрастные и стандартизованные показатели смертности. Для оценки временных трендов применен Joinpoint Regression Analysis с расчетом APC. Возрастные закономерности изучены методом Age-Period-Cohort-анализа.

Результаты. Анализ показал неоднородную динамику смертности от рака молочной железы в течение исследуемого периода. По результатам Joinpoint regression analysis выявлены два временных сегмента. В 2005–2013 гг. наблюдалась статистически незначимая тенденция к росту смертности (APC=+1,0 %; p=0,451), тогда как в 2013–2024 гг. зарегистрировано статистически значимое снижение смертности (APC=−5,3 %; p=0,003). Анализ стандартизованных показателей также продемонстрировал статистически значимое снижение смертности после 2013 года (APC=−6,4 %; p=0,002). Возрастной анализ показал увеличение риска смерти с возрастом, при этом наиболее высокие показатели age effect зарегистрированы в возрастных группах 50–74 года. Period effect продемонстрировал снижение риска смертности в более поздние календарные периоды, а cohort effect — уменьшение риска смерти в более молодых поколениях женщин.

Выводы. В Акмолинской области сформировалась устойчивая тенденция к снижению смертности от рака молочной железы, особенно после 2013 года. Выявленные возрастные, периодические и когортные закономерности свидетельствуют о положительных изменениях в показателях смертности и могут использоваться для дальнейшего совершенствования программ ранней диагностики и специализированной онкологической помощи.

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) остается наиболее распространенным злокачественным новообразованием среди женщин и одной из ведущих причин онкологической смертности во всем мире. По данным Международного агентства по изучению рака (IARC) и проекта GLOBOCAN 2022, ежегодно регистрируется более 2,3 млн новых случаев заболевания и около 670 тыс. случаев смерти от данной патологии, что определяет значительное медико-социальное и экономическое бремя заболевания [1, 2]. В структуре онкологической смертности женщин РМЖ занимает одно из ведущих мест как в развитых, так и в развивающихся странах [3].

Несмотря на существенный прогресс в области скрининга, ранней диагностики и лечения, смертность от рака молочной железы продолжает оставаться важнейшим индикатором эффективности онкологической помощи населению [4]. Анализ показателей смертности позволяет оценивать не только распространенность заболевания, но и результативность профилактических программ, доступность специализированной медицинской помощи, качество диагностики и современные возможности лечения [5]. В связи с этим изучение долгосрочных тенденций смертности является одним из ключевых направлений современной онкоэпидемиологии.

В большинстве стран с высоким уровнем дохода в последние десятилетия отмечается устойчивое снижение смертности от рака молочной железы, обусловленное внедрением организованных программ маммографического скрининга, совершенствованием методов раннего выявления, развитием молекулярной диагностики и применением современных лекарственных препаратов [6, 7]. Вместе с тем в странах со средним и низким уровнем дохода показатели смертности остаются относительно высокими вследствие позднего выявления заболевания, ограниченной доступности специализированной помощи и неравномерного внедрения современных технологий лечения [8].

Особое значение приобретает оценка возрастных особенностей смертности от рака молочной железы. Установлено, что риск смерти от данного заболевания существенно возрастает с увеличением возраста, однако значительная часть летальных исходов приходится на женщин трудоспособного и раннего посттрудоспособного возраста, что сопровождается существенными демографическими и социально-экономическими потерями [9, 10].

В Республике Казахстан рак молочной железы занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости женского населения и остается одной из ведущих причин смертности от злокачественных новообразований [11, 12]. Несмотря на развитие онкологической службы и реализацию государственных программ скрининга, сохраняются региональные различия показателей смертности, обусловленные демографическими особенностями населения, различиями в доступности специализированной помощи и организацией онкологической службы [13].

Акмолинская область представляет значительный научный интерес для эпидемиологических исследований вследствие особенностей демографической структуры населения, сочетания городских и сельских территорий, а также различий в доступности специализированной медицинской помощи. Изучение многолетних тенденций смертности от рака молочной железы в регионе позволяет оценить эффективность проводимых противораковых мероприятий, выявить возрастные группы повышенного риска и определить приоритетные направления совершенствования онкологической помощи населению.

Несмотря на значительное количество исследований, посвященных раку молочной железы, вопросы региональных особенностей смертности, возрастных закономерностей ее формирования и оценки медико-социального бремени заболевания в Казахстане остаются недостаточно изученными. Особую актуальность представляет комплексный анализ смертности с использованием современных методов эпидемиологического исследования, включая анализ временных трендов и оценку утраты жизненного потенциала.

Цель исследования — провести комплексную оценку смертности от рака молочной железы среди женского населения Акмолинской области для выявления многолетних тенденций, возрастных особенностей и медико-социального бремени заболевания.

Материалы и методы

Проведено ретроспективное эпидемиологическое исследование смертности от рака молочной железы среди женского населения Акмолинской области за период 2004–2023 гг.

Источниками информации послужили данные официальной онкологической статистики Министерства здравоохранения Республики Казахстан, сведения Казахского научно-исследовательского института онкологии и радиологии, а также данные Бюро национальной статистики Агентства по стратегическому планированию и реформам Республики Казахстан о численности и возрастном составе женского населения области [14, 15].

Объектом исследования являлись случаи смерти от рака молочной железы (МКБ-10: С50), зарегистрированные среди женского населения Акмолинской области в течение анализируемого периода.

Для оценки смертности рассчитывались грубые показатели смертности (на 100 000 женского населения), возрастные показатели смертности, а также стандартизованные показатели смертности с использованием общепринятых методов эпидемиологического анализа и мирового стандартного населения [16, 17, 20].

Для характеристики многолетних тенденций рассчитывались среднемноголетние показатели (M), стандартная ошибка среднего (m), 95 % доверительные интервалы (95 % ДИ), среднегодовые темпы прироста и убыли (Тпр/уб, %) и коэффициент аппроксимации (R²) [16, 17, 18, 19].

Для оценки временных трендов смертности использовался Joinpoint Regression Analysis с расчетом ежегодного процентного изменения показателя (Annual Percent Change, APC) и среднего ежегодного процентного изменения (Average Annual Percent Change, AAPC) с определением 95 % доверительных интервалов [21, 22].

Возрастные особенности смертности изучались путем расчета возрастных коэффициентов смертности в отдельных возрастных группах. Дополнительно выполнен Age-Period-Cohort-анализ, позволяющий оценить влияние возраста (age effect), календарного периода (period effect) и поколения рождения (cohort effect) на формирование смертности от рака молочной железы [16, 17, 22].

Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием пакетов Microsoft Excel 2019, Joinpoint Regression Program Version 5.0.2 (National Cancer Institute, USA) и специализированных методов эпидемиологического анализа. Различия считались статистически значимыми при p<0,05 [18, 21, 22].

Результаты

Многолетний анализ смертности от рака молочной железы среди женского населения Акмолинской области за 2004–2023 гг. выявил неоднородную динамику показателей с наличием отдельных периодов роста, стабилизации и снижения смертности.

Абсолютное число умерших от рака молочной железы в различные годы наблюдения представлено в таблице 1. Анализ динамического ряда показал выраженную межгодовую вариабельность показателей, однако в целом в последние годы исследования наблюдалась благоприятная тенденция к снижению смертности от данной патологии.

Таблица 1

Динамика абсолютного числа умерших от рака молочной железы в Акмолинской области за 2004–2023 гг.

Как видно из таблицы 1, в течение исследуемого периода смертность от рака молочной железы характеризовалась волнообразной динамикой. В отдельные годы наблюдалось увеличение числа летальных исходов, которое сменялось периодами снижения показателей, что свидетельствует о неоднородности многолетних тенденций смертности в регионе.

Анализ динамического ряда показал наличие умеренно выраженных изменений смертности на протяжении периода наблюдения. При этом наиболее высокие уровни смертности регистрировались среди женщин старших возрастных групп, что соответствует общим закономерностям возрастного распределения летальности при раке молочной железы.

Для количественной оценки многолетних трендов смертности был выполнен Joinpoint regression analysis с расчетом ежегодного процентного изменения показателя (APC) и среднего ежегодного процентного изменения (AAPC).

Результаты Joinpoint regression analysis грубых показателей смертности от рака молочной железы среди женского населения Акмолинской области представлены на рисунке 1.

Рис. 1. Joinpoint-анализ грубых показателей смертности от рака молочной железы в Акмолинской области

Проведенный Joinpoint regression analysis грубых показателей смертности от рака молочной железы выявил наличие двух временных сегментов многолетней динамики (рисунок 1). В период 2005–2013 гг. наблюдалась тенденция к увеличению смертности со среднегодовым темпом прироста APC=+1,0 % (95 % ДИ: от −1,8 до +10,8), однако выявленные изменения не достигали уровня статистической значимости (p=0,451).

В последующем периоде (2013–2024 гг.) зарегистрировано статистически значимое снижение смертности от рака молочной железы. Среднегодовой темп убыли показателя составил APC=−5,3 % (95 % ДИ: от −12,9 до −3,4; p=0,003), что свидетельствует о формировании устойчивого нисходящего тренда смертности в последние годы наблюдения.

Таким образом, результаты Joinpoint-анализа показали смену тенденции после 2013 года от относительной стабилизации и умеренного роста к статистически значимому снижению смертности от рака молочной железы среди женского населения Акмолинской области.

Для исключения влияния возрастной структуры населения дополнительно был проведен анализ стандартизованных показателей смертности. Динамика стандартизованных показателей смертности от рака молочной железы представлена на рисунке 2.

Рис. 2. Joinpoint-анализ стандартизованных показателей смертности от рака молочной железы в Акмолинской области

Анализ стандартизованных показателей смертности также выявил наличие двух временных сегментов многолетней динамики (рисунок 2). В период 2005–2013 гг. отмечалась статистически незначимая стабилизация показателей смертности (APC=−0,3 %; 95 % ДИ: от −3,0 до +9,1; p=0,991). В последующем периоде (2013–2024 гг.) зарегистрировано статистически значимое снижение стандартизованного показателя смертности со среднегодовым темпом APC=−6,4 % (95 % ДИ: от −13,8 до −4,6; p=0,002).

Полученные результаты свидетельствуют о наличии устойчивого нисходящего тренда стандартизованных показателей смертности от рака молочной железы в последние годы наблюдения. При этом темпы снижения стандартизованного показателя были более выраженными по сравнению с грубыми показателями смертности, что указывает на сохранение благоприятной динамики после исключения влияния возрастной структуры населения.

Возраст является одним из ключевых факторов, определяющих риск смерти от рака молочной железы. Возрастные показатели смертности среди женского населения Акмолинской области представлены в таблице 2.

Таблица 2

Возрастные показатели смертности от рака молочной железы в Акмолинской области за 2004–2023 гг.

Анализ возрастных показателей смертности от рака молочной железы показал, что в молодых возрастных группах уровень смертности оставался относительно низким. Начиная с возрастной группы 40–44 года наблюдалось постепенное увеличение показателей с последующим более выраженным ростом в старших возрастных категориях, достигающим максимальных значений среди женщин пожилого возраста.

Полученные данные свидетельствуют о существенном влиянии возраста на формирование риска смерти от рака молочной железы и подтверждают наличие возрастной зависимости смертности в исследуемой популяции.

Для более детального изучения влияния возраста на показатели смертности был проведен Age-Period-Cohort-анализ. Результаты анализа возрастного эффекта (Age effect) представлены на рисунке 3.

Рис. 3. Возрастной эффект смертности от рака молочной железы в Акмолинской области

Результаты Age-Period-Cohort-анализа продемонстрировали выраженное влияние возрастного фактора на формирование смертности от рака молочной железы среди женского населения Акмолинской области (рисунок 3).

Наиболее низкие значения age effect наблюдались в молодых возрастных группах. Начиная с возраста 40–44 лет отмечалось последовательное увеличение риска смерти от рака молочной железы с достижением максимальных значений в старших возрастных категориях.

Наиболее высокие показатели age effect зарегистрированы в возрастных группах 50–54 года (23,1), 55–59 лет (21,0), 60–64 года (18,9), 65–69 лет (17,4) и 70–74 года (19,5). Полученные результаты свидетельствуют о существенном увеличении риска смертности по мере старения женской популяции и подтверждают ведущую роль возрастного фактора в формировании смертности от рака молочной железы.

Для оценки влияния календарного периода на динамику смертности был проведен анализ period effect. Результаты period effect analysis представлены на рисунке 4.

Рис. 4. Периодический эффект смертности от рака молочной железы в Акмолинской области

Анализ period effect выявил постепенное снижение смертности от рака молочной железы в более поздние календарные периоды наблюдения (рисунок 4). Если в период 2005–2009 гг. значение period effect составляло 1,036, то к 2020–2024 гг. данный показатель снизился до 0,534.

Полученные результаты свидетельствуют о наличии устойчивой тенденции к уменьшению риска смерти от рака молочной железы в более поздние календарные периоды исследования.

Для оценки влияния поколения рождения на формирование смертности от рака молочной железы был проведен анализ cohort effect. Результаты cohort effect analysis представлены на рисунке 5.

Рис. 5. Когортный эффект смертности от рака молочной железы в Акмолинской области

Проведенный cohort effect analysis выявил выраженное снижение риска смертности от рака молочной железы в более молодых поколениях населения (рисунок 5). Максимальные значения cohort effect наблюдались среди когорт 1920–1930 гг. рождения, тогда как в последующих поколениях отмечалось последовательное снижение показателей.

Наиболее низкие значения cohort effect зарегистрированы среди когорт, родившихся после 1980 года. Полученные результаты отражают снижение риска смертности от рака молочной железы в более молодых поколениях женского населения по сравнению с когортами более раннего периода рождения.

Обсуждение

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о благоприятных изменениях многолетней динамики смертности от рака молочной железы среди женского населения Акмолинской области. Несмотря на межгодовую вариабельность показателей, в последние годы наблюдения установлена устойчивая тенденция к снижению смертности, подтвержденная результатами Joinpoint regression analysis как для грубых, так и для стандартизованных показателей смертности.

Полученные результаты согласуются с общемировыми тенденциями. Согласно данным международных исследований, начиная с конца XX века в большинстве стран Европы, Северной Америки и ряда государств Азии наблюдается устойчивое снижение смертности от рака молочной железы, несмотря на продолжающийся рост заболеваемости [7, 23, 24]. Основными причинами данной тенденции считаются внедрение организованных программ маммографического скрининга, совершенствование методов ранней диагностики, повышение доступности специализированной помощи и значительный прогресс в лекарственном лечении заболевания [25, 26].

Особого внимания заслуживает выявленный в исследовании статистически значимый нисходящий тренд смертности после 2013 года. Аналогичные результаты были получены во многих странах с развивающимися системами онкологической помощи, где снижение смертности сопровождалось расширением охвата населения скрининговыми программами и модернизацией онкологической службы [4, 24]. Вероятно, наблюдаемое снижение смертности в Акмолинской области также может быть связано с совершенствованием системы раннего выявления рака молочной железы и повышением эффективности лечения пациенток.

Важным результатом исследования стало более выраженное снижение стандартизованных показателей смертности по сравнению с грубыми показателями. Данный факт свидетельствует о том, что положительные изменения не могут быть объяснены исключительно особенностями возрастной структуры населения. Снижение риска смерти сохранялось и после устранения влияния возрастного фактора, что подтверждает наличие реальных улучшений в показателях смертности от рака молочной железы.

Возрастной анализ показал существенное увеличение смертности в старших возрастных группах. Полученные результаты соответствуют современным представлениям об эпидемиологии рака молочной железы, согласно которым риск неблагоприятного исхода возрастает по мере старения населения вследствие накопления генетических повреждений, увеличения частоты сопутствующих заболеваний и снижения функциональных резервов организма [26, 27].

Результаты Age-Period-Cohort-анализа позволили более детально оценить механизмы формирования смертности. Выраженный возрастной эффект подтвердил определяющую роль возраста в формировании риска смерти от рака молочной железы. Наиболее высокие значения age effect наблюдались в возрастных группах старше 50 лет, что соответствует международным данным о возрастной структуре смертности от данной патологии [27].

Выявленный period effect продемонстрировал последовательное снижение риска смерти в более поздние календарные периоды. Данная закономерность может отражать влияние организационных и медицинских факторов, включая совершенствование онкологической помощи, внедрение современных диагностических технологий и повышение эффективности лечения. Аналогичные результаты ранее были описаны в исследованиях, посвященных долгосрочным трендам смертности от рака молочной железы в странах Европы и Северной Америки [24, 25].

Особый интерес представляют результаты cohort effect analysis. Установленное снижение риска смертности в более молодых поколениях свидетельствует о наличии благоприятных когортных изменений. Вероятно, данная тенденция обусловлена улучшением информированности населения, более ранним обращением за медицинской помощью, повышением доступности профилактических обследований и совершенствованием системы диагностики в последние десятилетия. Сходные закономерности ранее были продемонстрированы в международных Age-Period-Cohort-исследованиях рака молочной железы [28].

Следует отметить, что несмотря на положительную динамику смертности, рак молочной железы продолжает оставаться одной из ведущих причин онкологической смертности среди женщин. Сохраняющийся уровень летальных исходов указывает на необходимость дальнейшего совершенствования программ раннего выявления, повышения онкологической настороженности населения и обеспечения равного доступа к современным методам диагностики и лечения.

К ограничениям исследования следует отнести использование официальных статистических данных, качество которых может зависеть от полноты регистрации случаев смерти и особенностей кодирования причин смерти. Вместе с тем длительный период наблюдения и применение современных методов эпидемиологического анализа позволяют считать полученные результаты репрезентативными для оценки многолетних тенденций смертности от рака молочной железы в регионе.

Заключение

Проведенное исследование показало, что смертность от рака молочной железы среди женского населения Акмолинской области в 2004–2023 гг. характеризовалась неоднородной динамикой с формированием устойчивой тенденции к снижению в последние годы наблюдения. Результаты Joinpoint regression analysis выявили статистически значимое снижение как грубых (APC=−5,3 %; p=0,003), так и стандартизованных показателей смертности (APC=−6,4 %; p=0,002) после 2013 года. Age-Period-Cohort-анализ подтвердил существенное влияние возрастного фактора на риск смерти от рака молочной железы, а также продемонстрировал снижение риска смертности в более поздние календарные периоды и среди более молодых поколений женщин. Полученные результаты свидетельствуют о позитивных изменениях в динамике смертности от рака молочной железы и могут быть использованы для дальнейшего совершенствования региональных программ онкологической помощи и профилактики.

Литература:

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin . 2021;71(3):209–249. doi:10.3322/caac.21660
2. World Health Organization. Breast cancer [Internet]. Geneva: WHO; 2024. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/breast-cancer
3. Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin . 2024;74(3):229–263. doi:10.3322/caac.21834
4. Allemani C, Matsuda T, Di Carlo V, et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000–14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries. Lancet . 2018;391(10125):1023–1075. doi:10.1016/S0140–6736(17)33326–3
5. Berry DA, Cronin KA, Plevritis SK, et al. Effect of screening and adjuvant therapy on mortality from breast cancer. NEngl J Med . 2005;353(17):1784–1792. doi:10.1056/NEJMoa050518
6. Tabár L, Vitak B, Chen HH, et al. The Swedish Two-County Trial twenty years later. Updated mortality results and new insights from long-term follow-up. Radiol Clin North Am . 2000;38(4):625–651. doi:10.1016/s0033–8389(05)70191–3
7. Arnold M, Morgan E, Rumgay H, et al. Current and future burden of breast cancer: Global statistics for 2020 and 2040. Breast . 2022;66:15–23. doi:10.1016/j.breast.2022.08.010
8. Harbeck N, Penault-Llorca F, Cortes J, et al. Breast cancer. Nat Rev Dis Primers . 2019;5(1):66. Published 2019 Sep 23. doi:10.1038/s41572–019–0111–2
9. GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990–2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet . 2020;396(10258):1204–1222. doi:10.1016/S0140–6736(20)30925–9
10. Gardner JW, Sanborn JS. Years of potential life lost (YPLL)—what does it measure? Epidemiology. 1990;1(4):322–329.
11. Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии. Показатели онкологической службы Республики Казахстан за 2023 год. Алматы; 2024.
12. Министерство здравоохранения Республики Казахстан. Здоровье населения Республики Казахстан и деятельность организаций здравоохранения в 2023 году. Астана; 2024.
13. Igissin N, Telmanova Z, Kudaibergenova I, et al. Breast Cancer in Kazakhstan, 2004–2023: Successful Mortality Reduction Driven by Organized Screening and Stage Shift. Asian Pac J Cancer Prev . 2025;26(11):4247–4260. Published 2025 Nov 1. doi:10.31557/APJCP.2025.26.11.4247
14. Бюро национальной статистики Агентства по стратегическому планированию и реформам Республики Казахстан. Демографический ежегодник Казахстана. — Астана, 2024.
15. Министерство здравоохранения Республики Казахстан. Национальная программа онкологического скрининга. — Астана, 2023.
16. Rothman K. J., Greenland S., Lash T. L. Modern Epidemiology. — 3rd ed. — Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2008.
17. Gordis L. Epidemiology. — 6th ed. — Philadelphia: Elsevier, 2019.
18. Kirkwood B. R., Sterne J. A. C. Essential Medical Statistics. — 2nd ed. — Oxford: Blackwell Science, 2003.
19. Last J. M. A Dictionary of Epidemiology. — 6th ed. — New York: Oxford University Press, 2014.
20. Bonita R., Beaglehole R., Kjellström T. Basic Epidemiology. — 2nd ed. — Geneva: World Health Organization, 2006.
21. Breslow N. E., Day N. E. Statistical Methods in Cancer Research. Volume II: The Design and Analysis of Cohort Studies. — Lyon: IARC Scientific Publications, 1987.
22. dos Santos Silva I. Cancer Epidemiology: Principles and Methods. — Lyon: IARC Press, 1999.
23. DeSantis CE, Ma J, Gaudet MM, et al. Breast cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin . 2019;69(6):438–451. doi:10.3322/caac.21583
24. Siegel RL, Giaquinto AN, Jemal A. Cancer statistics, 2024. CA Cancer J Clin . 2024;74(1):12–49. doi:10.3322/caac.21820
25. Waks AG, Winer EP. Breast Cancer Treatment: A Review. JAMA . 2019;321(3):288–300. doi:10.1001/jama.2018.19323
26. Loibl S, Poortmans P, Morrow M, Denkert C, Curigliano G. Breast cancer. Lancet . 2021;397(10286):1750–1769. doi:10.1016/S0140–6736(20)32381–3
27. Heer E, Harper A, Escandor N, Sung H, McCormack V, Fidler-Benaoudia MM. Global burden and trends in premenopausal and postmenopausal breast cancer: a population-based study. Lancet Glob Health . 2020;8(8):e1027-e1037. doi:10.1016/S2214–109X(20)30215–1
28. Holford TR, Cronin KA, Mariotto AB, Feuer EJ. Changing patterns in breast cancer incidence trends. JNatl Cancer Inst Monogr . 2006;(36):19–25. doi:10.1093/jncimonographs/lgj016